二甲双胍：笑到最后的抗糖尿病药

　　二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物，可以预防糖尿病引起的大血管和微血管病变，改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗、改善血脂代谢，逆转前期糖尿病。但，它当上“一哥”的道路并非一帆风顺。

　　750毫克的二甲双胍口服片。

　　从山羊豆说起

　　山羊豆（Galegaofficinalis）是一种原产于欧洲南部和西南亚的豆科多年生草本植物，像其他药用植物一样（如药用大黄Rheumofficinale），“officinalis”在拉丁语中的含义是“被售卖的药草”。在中世纪，这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难，甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量，“Galega”正是希腊语“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的组合。在那个时候，人们已经知道用它来治疗多尿——糖尿病的典型症状。

　　山羊豆

　　如今山羊豆已经遍布世界各地，它还有“山羊芸香”、“法国紫丁香”、“西班牙三叶草”等许多名字。最初是被当做牧草引进，但人们发现它能使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，在美国的35个州，它在联邦政府A级有害杂草名单中榜上有名。之所以对牲畜有害，原因是这种植物富含胍类化合物，“胍”是一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。早在1918年，人们就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用，无奈由于毒性太大，科学家只得另起炉灶，将目光转向它的类似物，比如，山羊豆碱（galegine）——山羊豆中含量颇丰、毒性较小的一种成分。

　　1927年的一项研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。一时间，一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来——双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍（Synthalin）被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。

　　生不逢时

　　1929年，我们故事的主人公二甲双胍作为双胍家族的小弟弟也来到了人世，但它那点微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。

　　胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。在它发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，二甲双胍只得继续隐姓埋名。

　　三兄弟之争

　　但是，在对胰岛素的不断研究中，人们发现它问题多多：严重低血糖发生率高、会导致体重增加、使用不便等。第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。

　　法国糖尿病学家JeanSterne被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。1957年，Sterne发表了关于二甲双胍的研究论文，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。

　　几种胍类化合物的结构式

　　二甲双胍在法国上市，苯乙双胍在美国和北欧国家上市，丁双胍则在德国上市。在最初的竞争中，由于降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，二甲双胍几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国。苯乙双胍在60年代大出风头，但“人无千日好，花无百日红”，美国科学家逐渐发现其导致乳酸酸中毒的风险较高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。

　　东山再起

　　苯乙双胍退市之后，Sterne等研究者没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。又过了快20年，二甲双胍于1995年才在美国得到了上市许可，此时距离第一篇论文的发表，已经足足过了38年。

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　　每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验，“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究）最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。

　　这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。

　　蛰伏多年的二甲双胍终于可以扬眉吐气了，不仅疗效确切，作为老药它还具有价格低廉的优势，现在已经当仁不让地成为各种糖尿病治疗指南的一线推荐。如2010年版《中国人II型糖尿病防治指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应该开始药物治疗。II型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍”；2012年版《美国糖尿病学会指南》中推荐：所有II型糖尿病患者一旦诊断明确，则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。作为糖尿病治疗的一线药物，据估计全世界有1.2亿人在使用它。

　　续写“神化”

　　除了治疗糖尿病之外，二甲双胍在临床中还可常规治疗多囊卵巢综合征（一种困扰育龄期妇女的常见疾病，常伴随胰岛素抵抗）。此外，胰岛素是一种具有生长作用的激素，许多研究发现，II型糖尿病患者的癌症发生风险显著增高，尽管机制不明，但二甲双胍可以降低糖尿病患者的肿瘤风险，或许将来它可以被用来进行癌症预防和治疗。一些研究还发现二甲双胍具有改善非酒精性脂肪肝的症状，预防并治疗常见的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潜在的作用。

　　尽管命运跌宕起伏，但是二甲双胍的发现历程再次印证：是金子总会发光。除了糖尿病治疗，也许还会有新的用途。

　　文章来源：果壳网

　　作者：tictionary

　　拓展阅读

　　关于二甲双胍的常见误区，有很多常见的观点或有错误，以下分别予以澄清和说明。

　　1.「只有超重或肥胖的糖尿病患者才适合二甲双胍」？

　　错误。国内外各大主要指南均建议：二甲双胍适用范围广阔，无论患者超重与否。

　　2.「二甲双胍还能减肥」？

　　错误。对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果，但它并不是减肥药，对于单纯肥胖者，没有确切的减重作用。

　　3.「应用二甲双胍可以预防糖尿病的发生」？

　　正确。对于糖尿病前期人群，二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。有研究证实，通过二甲双胍干预治疗，10年内糖尿病的发生率下降了18%，但另一个生活方式干预组下降了34%，如果二者结合起来会怎么样？想想看，你懂的！

　　4.「二甲双胍只适用于2型糖尿病」？

　　错误。对于1型糖尿病，联用二甲双胍后能够降低10%的胰岛素用量，从而减少了使用胰岛素所带来的体重过度增加。

　　5.「二甲双胍的主要作用机制是抑制肝脏糖异生」？

　　正确。当然，二甲双胍的降糖机制远不止这个。其实说白了，医生并不完全清楚二甲双胍确切的作用机理。2014年5月的《Nature》杂志刚刚发表了一篇探讨其机制的文章，找到了肝脏线粒体磷酸甘油脱氢酶这个抑制作用靶点。还有太多的空白，等待大家去探索。

　　6.「二甲双胍常引起胃肠道反应」？

　　正确。胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等，绝大多数发生于用药的前10周，随着治疗时间的延长，多数患者会逐渐耐受或症状消失。「小剂量开始、逐渐加量」，这是减少治疗初期不良反应的有效方法。

　　7.「二甲双胍存在肝毒性」？

　　错误。二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。再次强调，这样做的原因只是担心肝脏本身的疾病影响正常乳酸清除能力，而不是因为二甲双胍有什么「肝毒性」。

　　8.「二甲双胍存在肾毒性」？

　　错误。二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身对肾功能没有影响，临床上，有些医生一见到「蛋白尿」就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR≥60时无需减量、45-60之间需减量、小于45时需停用。

　　9.「二甲双胍易导致乳酸性酸中毒」？

　　错误。虽然二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的，但「一人有罪、满门抄斩」的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损（eGFR<45）和低氧血症的患者中，由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积，此时不建议使用二甲双胍。

　　10.「二甲双胍影响维生素B12的吸收」？

　　正确。长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，建议对于这部分人群适当补充维生素B12。

　　11.「二甲双胍要按量服用」？

　　正确。目前大部分患者的二甲双胍服用剂量是偏低的。一般而言，最小推荐剂量是500mg/日、最大推荐剂量2550mg/日、最佳有效剂量2000mg/日。剂量调整原则为「小剂量起始，逐渐加量」。

　　12.「儿童糖尿病患者不能使用二甲双胍」？

　　部分正确。目前不推荐二甲双胍用于10岁以下儿童，为什么？没用过，不知道；而对于10岁以上的儿童，可以用，有证据，很安全。

　　13.「老年糖尿病患者不能使用二甲双胍」？

　　错误。二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药，没有具体年龄限制，它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于80岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能。

　　14.「妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲双胍」？

　　错误。二甲双胍在妊娠期用药分级中为B类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。在GDM前期也可以通过二甲双胍来预防糖尿病。虽然这些观点早已是全球共识，但中国药监部门至今尚未批准将二甲双胍应用于妊娠期妇女。当秀才遇到兵，拳头大的说了算，好吧，只好违心地把答案改成：正确。

　　15.「除了控制血糖，二甲双胍还有许多其它作用」？

　　正确。二甲双胍已被证实的、确切的额外益处包括：心血管保护作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、肿瘤抑制作用、和治疗多囊卵巢综合症等等。再次强调：没有减肥作用。

　　16.「二甲双胍是最好的糖尿病治疗药物」？

　　错误。虽然用满篇文章把二甲双胍夸到了天上，但关键时刻还是要保持清醒。对于任何疾病，我们既要遵循指南，更要符合个性化原则。而对于个体患者，从来没有「放之四海而皆准」的最好的药，只有更适合自己的药。在充分的理由和依据下，使用其它任何药物也都是正确、合理的。我深信，会有那么一天，二甲双胍也会被某个现有、或新研制的药物逐下王位。到那时，我们不应感到意外，因为，医学就是这样不断向前发展的。