扒一扒“包治百病”的二甲双胍

　　二甲双胍自1957年问世以来，已经在国际上使用了近60年，在我国也已有近20年的使用经验。二甲双胍在各种2型糖尿病防治指南中，都处在一线用药的王牌地位。但二甲双胍的“野心”还不止于此——近年来，大量研究发现，二甲双胍还有抗衰老、抗癌等“特异功能”。今天我们就先来“肢解”二甲双胍的“三头六臂”。

　　二甲双胍与减重

　　最近又有一篇关于二甲双胍减重作用方面的最新研究表明，对于自闭症谱系障碍（ASD）儿童，二甲双胍能降低非典型抗精神病药物相关的体重增加，并且具有良好的耐受性。

　　这项为期16周的双盲安慰剂对照随机临床试验纳入了60名6-17岁儿童/青少年，均符合ASD诊断，服用稳定剂量的抗精神病药治疗，且开始治疗后BMI增加≥7%（过去12个月）或每年体重增加≥5%。

　　志愿者被分为二甲双胍治疗组28人（6-9岁患者剂量为500mgbid.，10-17岁患者剂量为850mgbid.），安慰剂组32人。以治疗16周后患者的BMIz评分（即通过Z评分模型，对BMI进行评分）变化为主要终点。

　　结果表明，治疗16周后，二甲双胍组患者的BMIz评分下降（与基线相比）更明显（组间差异-0.10，95%CI-0.16~-0.04，p=0.003）；二甲双胍组患者的BMI下降幅度高于对照组（-0.95，95%CI-1.46~-0.45）；体重下降幅度高于对照组（-2.73，95%CI-4.04~-1.43）；不过两组的其他代谢指标变化没有差异。

　　二甲双胍与“延缓衰老”

　　2014年英国一项涉及18万人的大规模研究表明，长期服用二甲双胍可显著延长2型糖尿病患者的寿命，他们有可能比非糖尿病患者活的更久，而该种药物对非糖尿病患者的健康也有益处。

　　此外，FDA已经批准了首例二甲双胍延缓衰老的临床试验，真的非常期待它的研究结果！（延年益寿谁不想？！）

　　二甲双胍与“抗癌”

　　目前能够证明二甲双胍对癌症有积极作用的主要研究简述如下：

　　胰腺癌：二甲双胍vs其他降糖药的患者，诊断胰腺导管腺癌后，死亡风险下降12%（HR=0.88,95%CI:0.81-0.96,P<0.01）。

　　乳腺癌：乳腺癌诊断前服用二甲双胍vs不服用的患者，死亡风险约为2倍；诊断后服用二甲双胍vs不服用的患者，死亡风险约为1/2。故研究者认为，二甲双胍或可改善某些乳腺癌患者的生存。

　　肺癌：对于不吸烟的糖尿病患者，二甲双胍能降低43%的肺癌风险（相比吸烟者），并且持续使用似乎有利于进一步降低风险。

　　膀胱癌：研究纳入了85例膀胱癌根治性切除术后的糖尿病患者，39人进行了二甲双胍治疗，其余患者使用了其他降糖药。校正混杂因素后，与未进行二甲双胍治疗的患者相比，使用二甲双胍的患者无复发生存率（RFS）和膀胱癌特异性生存率（BCSS）更高（HR分别为0.38和0.57），总体生存率（OS）无明显组间差异。

　　卵巢癌：伴卵巢癌的糖尿病患者中，服用二甲双胍vs不服用者，可获得更好的5年生存率。校正混杂因素后，服用二甲双胍的患者其5年生存率几乎是对照组的4倍。

　　肝癌：二甲双胍能使糖尿病患者罹患肝内胆管癌(ICC)的风险降低80%以上；使肝细胞癌(HCC)年发病风险降低约7%。

　　二甲双胍与其他疾病

　　二甲双胍还被证明对以下5种疾病有积极作用——

　　心血管疾病：二甲双胍可使肥胖2型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降36%、心肌梗死风险下降39%。此外二甲双胍还能阻止动脉粥样硬化的发生和发展、降低心血管事件风险、减轻心肌缺血、再灌注损伤、抑制心肌重构、延缓心力衰竭进展。

　　神经退行性疾病：服用二甲双胍2-4年vs不服用二甲双胍，神经退行性病变的风险比（HR）为0.623（老年痴呆症HR=0.567，帕金森和阿尔茨海默氏病HR=0.038）；服用二甲双胍≥4年vs不服用，神经退行性病变的HR为0.216（老年痴呆症HR=0.252，帕金森和阿尔茨海默氏病HR=0.229）。这些数据表明，二甲双胍可能对神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症和帕金森，具有长期保护作用。

　　子宫内膜增生症：有研究对18名患者进行了3个月的二甲双胍治疗后，56%的患者对疗法产生了反应，可以认为这些患者的病情被完全治愈了。故研究者认为，二甲双胍或可成为子宫内膜增生症的潜在疗法。

　　子痫前期：有研究认为，子痫前期患者的胎盘可释放可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt-1）和可溶性内皮因子（sENG）这两种毒性物质进入母体血循中，进而破坏血管壁内皮细胞，导致血压增高、脏器损伤衰竭等。而二甲双胍不仅可以减少这两种物质的产生，还可以修复损伤的血管壁，改善子痫前期相关的内皮功能障碍，改善血管舒张功能，促进血管生成，具有潜在的预防或治疗子痫前期作用。

　　结直肠息肉：将接受息肉/腺瘤切除术的患者随机分配到安慰剂或低剂量二甲双胍组（每天250mg），1年后二甲双胍组和对照组分别有57%和38%的患者出现复发性腺瘤。

　　看似光鲜的结论背后，也有被我们扒出来的伤疤......

　　为什么这么说呢？首先，二甲双胍的减重作用需要对使用者进行分门别类，对于现实社会一大波嚷嚷着要减肥的正常体重的微胖界妹子们，二甲双胍是无效的。

　　其次，虽说被一些实验证明有延缓衰老的作用，也得等更多临床试验结果公布之后，才能清者自清。

　　另外，二甲双胍抗癌作用的研究数据大多来自于回顾性队列研究和病例对照研究，还需要严格的前瞻性或随机对照研究进行验证；二甲双胍对非糖尿病患者有没有抗癌作用也缺乏证据；所以二甲双胍在这方面的作用是不是“噱头”也说不好。

　　还有研究结果显示，长期服用二甲双胍，或可导致维生素B12缺乏——近期研究者对美国糖尿病预防计划（DPP）和美国糖尿病预防计划成果研究（DPPOS）中数据进行分析后的结果显示，与安慰剂组相比，服用二甲双胍5年，维生素B12平均水平低10%(P=0.02)；随着二甲双胍服用时间的增加，维生素B12缺乏的风险越高。研究者还发现二甲双胍组贫血和神经病变发生率也更高(P=0.03)。于维生素B12缺乏是可以预防的，所以研究者呼吁对长期使用二甲双胍的患者定期检测维生素B12的浓度。

　　不过，二甲双胍倒是被2013AACE指南推荐过，认为其是有益于心血管健康的降糖药物。

　　最重要的是，二甲双胍不得不和肾功能不全扯上关系。去年Lancet有研究表明，对于血清肌酐浓度＞530μmol/L的2型糖尿病患者，使用二甲双胍vs不使用者，全因死亡率显著增加。

　　今年4月份FDA也给出了相关建议：

　　①二甲双胍治疗前要检测估计肾小球滤过率（eGFR）；

　　②如果eGFR<30ml/（min·1.73m2），禁用二甲双胍；

　　③如果eGFR位于30-45ml/（min·1.73m2）之间，不推荐使用二甲双胍；

　　④服用二甲双胍时，应每年至少检测一次eGFR，对于肾损害风险增加患者要增加检测次数；

　　⑤服用二甲双胍后如果eGFR＜45ml/（min·1.73m2），对继续治疗的利弊进行评估；

　　⑥服用二甲双胍后如果eGFR＜30ml/（min·1.73m2），停药；

　　⑦对于eGFR位于30-60ml/（min·1.73m2）之间，有肝病史、酒精中毒史、或心脏衰竭史、需行碘造影者或动脉碘化造影的患者，应在碘造影前停止服用二甲双胍；造影后应重新评估48小时eGFR，待肾功能稳定后再开始服用二甲双胍。

　　所以，二甲双胍需遵照适应证和禁忌证使用，不要被其琳琅满目的“益处”迷了眼。