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漫谈肠促胰素途径降糖药的心血管安全性

2016-12-14 来源:中国医学论坛报今日糖尿病  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:即便沙格列汀与阿格列汀增加因心衰住院风险,但其整体性血管安全性是良好的,仍可以安全地用于糖尿病患者。

  其一

  日前,美国FDA发布了关于沙格列汀与阿格列汀增加心衰风险的警示,随即各方纷纷做出不同反应。DPP-4抑制剂的其他品种迅速表示增加心衰风险不是类效应,力图与沙格列汀和阿格列汀撇清关系。个别其他类型降糖药物甚至将此警示作为攻击DPP-4抑制剂的靶点,甚至弹冠相庆。其实大可不必如此。没有任何一类药物是完美无缺的,几乎不存在没有副作用和不良反应的药物。只要一种药物的获益显著大于风险,这种药物就有应用价值。他汀类药物可能引起肝脏与肌肉等不良反应,有些甚至是致命性的,但仍被视为防治动脉粥样硬化性心血管疾病的基石;阿司匹林可增加出血性并发症的风险,但仍是防治心血管病的核心药物。DPP-4抑制剂具降糖效果肯定、单独使用很少发生低血糖、不增加体重等优势,是一类应用前景良好的降糖药物。即便沙格列汀与阿格列汀增加因心衰住院风险,但其整体性血管安全性是良好的,仍可以安全地用于糖尿病患者。

  其二

  自从2008年美国FDA发布降糖药物心血管安全性的新规(即要求证实新型降糖药具有可靠的降糖作用且其心血管安全性不劣于安慰剂)之后,肠促胰素类药物是首个执行新规要求的药物。在早期研究中,此类药物(包括GLP-1激动剂与DPP-4抑制剂)均未被发现对心血管系统具有不利影响。不仅如此,很多研究还显示这些药物具有降糖之外的直接心血管保护作用。但仅凭临床前期研究并不能提供有说服力的证据。近年来先后结束了4项关于肠促胰素途径的降糖药物试验,即关于沙格列汀的SAVOR研究、关于阿格列汀的EXAMINE研究、关于西格列汀的TECOS研究以及关于GLP-1激动剂利西拉来的ELIXA研究。总的来看,这些研究一致证实了此类药物的整体心血管安全性良好。据不久前企业公布的消息,应用利拉鲁肽进行的LEADER研究取得了阳性结果,这对于GLP-1激动剂与DPP-4抑制剂两类药物而言,均应该是利好消息,因为这一研究论证了肠促胰素途径类药物不仅安全,而且可能带来心血管获益。当然,关于LEADER研究临床意义尚待详细数据公布后方能进一步明确。

  其三

  在已经发表的4项肠促胰素途径药物的临床研究中,受试者特征较为相近,即均为确诊心血管病的患者。在研究终点设定方面,均将心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中等硬终点作为主要复合终点的组份。总的来看,这些研究通过数万例心血管病患者足以证实肠促胰素途径药物的心血管安全性。正如FDA所要求的那样,只要一种降糖药物能够有效降低血糖水平、且不产生心血管危害,就算得上是一种合格的降糖药。由此而论,前述4种肠促胰素类药物均值得在临床推广应用。

  其四

  诚然,在SAVOR研究中,服用沙格列汀的受试者因心衰住院增加了27%。对于这一问题应该理性看待。首先,在常用心血管临床终点中,因心衰住院是一个分量很轻的终点事件,其临床含义显然不同于新发心衰,更不同于心血管死亡、心梗、卒中等硬终点事件。再者,对于心衰住院的判定存在着很大的主观因素,并且在各项临床试验中缺乏统一而明确的标准,这使得“因心衰住院”这一终点临床价值进一步降低。当然,这一解释并非为沙格列汀的瑕疵去开脱,目前并不能排除不同DPP-4抑制剂之间的临床作用、特别是心血管效应存在差异。在同类药物的不同品种之间,由于化学结构存在着差异,其临床效应也可能存在不同,因此完全可能得出不尽相同的研究结果。

  其五

  DPP-4的作用靶点不仅限于GLP-1。除此之外,该酶对于脑钠肽、神经肽Y、基质细胞衍生因子等多种体液因子均有作用。迄今为止,我们能够明确的是不同DPP-4抑制剂具有相近的降糖作用,但其降糖之外的作用(例如心血管效应)是否存在差异仍有待于深入探讨。也正因同样原因,应用GLP-1激动剂治疗与应用DPP-4减少体内GLP-1降解所产生的临床效应亦不尽相同。应用维格列汀进行的VIVIDD研究显示该药可能增加心室舒张末期容积,可能对心功能产生不利影响。而FIGHT研究显示,急性心衰患者应用利拉鲁肽治疗未对患者因心衰住院和全因死亡率产生明显影响。这两项研究也提示DPP-4抑制剂与GLP-1激动剂的心血管效应可能有所不同。

  其六

  与一般糖尿病患者相比,心衰患者的血糖管理策略有所不同。除了相对宽松的血糖控制外,很多药物均可能因为体重增加、水肿、低血糖等原因对心功能产生不利影响。因此对于心衰患者的降糖药物应用应更为谨慎,并且这不仅仅限于DPP-4抑制剂,也包括二甲双胍、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮等。

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