二甲双胍2016 再认识

　　本届美国糖尿病学会年会（ADA2016）首日，新奥尔良时间6月10日下午，一场题为“二甲双胍2016再认识：新视角，新方向”的专题研讨会吸引了大批参会者关注。作为一种在世界各国2型糖尿病指南中占据药物治疗首位的药物，应该如何从最新证据出发，重新审视二甲双胍的“是”与“非”？在此专场做报告的几位国外学者为我们提供了思路。

　　二甲双胍与肠道：渊源有多深？

　　来自英国伯明翰大学的CliffBailey教授介绍了基于肠道的二甲双胍作用机制。从二甲双胍应用史、药理作用、传统作用方式、对胃肠道的作用，到改变胃肠道菌群，Bailey教授对二甲双胍这个耳熟能详老药进行了令人耳目一新的解读。

　　研究发现，服用二甲双胍后其在人体各器官的分布存在差异，在肝脏、肾脏、肾盂、膀胱、胃肠道残余较多。其中，二甲双胍服用3小时后，在近曲空肠壁的浓度大幅增加，同时一部分被重吸收后在唾液中可进行再循环，但作用未知。

　　二甲双胍的摄取主要通过OCT起作用。二甲双胍可以减少小肠葡萄糖吸收，增加葡萄糖转化和再循环，与此同时使肠壁额外产生乳酸，但不产生明显乳酸酸中毒。另外，二甲双胍会增加2型糖尿病患者胆酸水平，其在胃肠道不同部位的作用不同——在空肠增加被动重吸收，在回肠降低主动重吸收，同时二甲双胍还通过钠离子依赖的机制抑制胆酸转运，从而增加GLP-1水平，并可能影响其他肠促胰岛素。那么，二甲双胍能抑制DPP－4吗？现有研究表明结果不一，部分研究证实可以轻微抑制，另有部分研究认为二甲双胍对DPP－4无影响。

　　通过基因组学调查，对中国、丹麦和瑞典的2型糖尿病患者及正常人肠道菌群进行分析发现，二甲双胍可改善2型糖尿病患者的肠道菌群，促使其向正常人群菌群发展。比如，二甲双胍可以增加大肠杆菌水平，降低小肠内细菌数量；还可能通过增加丁酸盐和丙酸盐生成而影响小肠糖异生。

　　二甲双胍与心脏：我们知道什么？

　　UKPDS主持者、来自牛津大学的RuryRHolman教授通过回顾UKPDS系列研究亚组分析结果，跟与会者一起重温了二甲双胍与心脏的关系。

　　Holman教授介绍，UKPDS设计的出发点基于两点，一是确定是否降糖能够减少糖尿病并发症发生，二是观察个体化单药治疗的利与弊。

　　亚组分析发现，二甲双胍单独使用可降低糖尿病患者心血管事件。另外一项亚组分析共入组正常体重和超重人群537例，按照1:1比例分为磺脲类单药治疗组和二甲双胍联用磺脲类药物组。结果发现，联用组与单用磺脲组相比，糖尿病相关死亡和全因死亡均明显增加（RR＝1.96）。但Holman教授认为，这一发现很反常。因为研究入组人群较少，而且两组之间致命和非致命死亡事件亦无差异，加上两种药物单独使用时均可使糖尿病相关并发症发生风险降低。但要证实这一观点，需要更大规模研究。另外，CAMERA随机对照研究是在有冠心病、无糖尿病的人群中进行的二甲双胍使用研究。结果证实二甲双胍无助于改善颈动脉硬化或降低其他心血管病标志物水平。

　　基于以上结果，许多学者都寄希望于GLINT能为二甲双胍“正名”。GLINT是英国心血管一级预防研究，是关于二甲双胍的随机双盲安慰剂对照试验，也是继UKPDS之后第一项大型随即对照试验。研究入组12000例40岁以上男性和女性糖尿病高风险人群，10年内心血管病发生风险高于20%。研究主要终点事件是心血管死亡、非致命性心梗、非致命性卒中。研究将评估二甲双胍对心血管病和癌症的影响。

　　Holman教授认为，基于目前试验证据，二甲双胍仍被大部分国家的指南作为2型糖尿病药物治疗的基石，即使在心衰患者中使用也是安全的。然而，在二甲双胍应用于临床的60年中，我们并没有完全明白其获益或增加风险的真正机制。GLINT让这一充满希望的研究将为我们进一步理解二甲双胍提供更强有力证据。

　　二甲双胍与CKD：矛盾如何化解？

　　“72岁老年2型糖尿病女性患者，糖化血红蛋白（HbA1c）水平6.8%，口服二甲双胍1000mgbid，慢性肾病（CKD）3期，Cr1.4mg／dl，eGFR42ml／min／1.73m2，应该停用二甲双胍吗”？来自耶鲁大学的KasiaJLipska博士以一个生动的临床病例开场，介绍了二甲双胍在CKD患者中应用的最新进展。

　　由于其安全性、有效性和经济成本优势，二甲双胍一直作为糖尿病治疗的一线药物推荐在临床广泛应用。美国食品药物监督管理局（FDA）之前为二甲双胍量身定做的药品标签为：不适用于肾脏疾病和肾功能不全患者。2016年4月8日，基于临床证据的积累，FDA修正了二甲双胍在肾病患者中应用的标签：二甲双胍可在轻度肾脏功能损伤和某些中度肾脏功能损伤患者中安全使用。接下来需要做的，就是舍弃目前通用的Cr，改用eGFR界定二甲双胍在肾病患者中的使用禁忌，应该允许二甲双胍应用于eGFR45～60ml／min／1.73m2的2型糖尿病患者，在30～45ml／min／1.73m2的患者中谨慎应用。

　　CKD患者的二甲双胍和乳酸清除率均降低。曾经在临床上使用过的苯乙双胍就因不可接受的高乳酸酸中毒风险而被弃用，因此，对二甲双胍乳酸酸中毒风险的评估也不容忽视。荟萃现有证据后Lipska博士指出，二甲双胍引起乳酸酸中毒的几率极低，CKD患者的二甲双胍水平大都在治疗范围内，即使超指征使用二甲双胍也未见结局恶化。在轻到中度CKD患者中，二甲双胍增加乳酸酸中毒的可能性很小。

　　新标签要求在应用二甲双胍之前测定eGFR，当eGFR30～45时，不推荐使用二甲双胍起始治疗，在eGFR小于30的患者中二甲双胍不允许使用。采用eGFR作为标尺后，使得二甲双胍在CKD患者中的应用范围扩大。在新标签下，以上病例中的患者可以继续使用二甲双胍，但要减量至500mgbid，并每3～4个月监测一次肾脏功能。

　　Lipska博士最后强调，未来对二甲双胍在CKD患者中的应用仍要加以重视，在肾功能极差的患者中使用可能会导致伤害，并要及时监测二甲双胍可能引起的乳酸酸中毒。