利拉鲁肽具有心血管安全性，且能使患者获益

　　新奥尔良当地时间6月13日，备受瞩目的LEADER研究详细结果正式公布。该研究评价了对于高心血管疾病风险的2型糖尿病患者，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽的心脏安全性。研究公布后，本报记者特邀北京大学人民医院纪立农教授进行点评。

　　研究简介

　　该双盲随机对照研究共纳入9340例2型糖尿病患者，主要入组标准为：糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%；未接受过糖尿病治疗；年龄≥50岁且存在心血管疾病或慢性肾功能不全；或年龄≥60岁且存在心血管疾病风险。患者被随机（1:1）分入利拉鲁肽0.6~1.8mg每日1次+标准治疗组（n=4668）和安慰剂+标准治疗组（n=4672），随访3.5~5年（中位数3.8年）。研究主要终点为：首次发生3种主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）。主要的次要终点包括首次发生心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠脉血运重建、不稳定型心绞痛或心衰住院和这些组成的复合终点以及全因死亡。

　　结果显示，治疗36个月时，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组HbA1c降低0.40%（P＜0.001）；体重降低2.3kg（P＜0.001）；收缩压降低1.2mmHg（P＜0.001），舒张压升高0.6mmHg（P=0.004）；脉搏增加3.0bpm（P＜0.001）。微血管事件方面，利拉鲁肽组与安慰剂组发生肾脏事件危险比（HR）为0.78，95%可信区间（CI）为0.67~0.92；发生眼部事件HR为1.15，95%CI为0.87~1.52。

　　54个月时，利拉鲁肽组和安慰剂组分别有608例（13.0%）和694例（14.9%）患者发生主要终点事件（HR为0.87，95%CI为0.78~0.97，P=0.01）；两组分别有219例（4.7%）和278例（6.0%）患者发生心血管死亡（HR为0.78，95%CI为0.66~0.93，P=0.007）；分别有381例（8.2%）和447例（9.6%）发生全因死亡（HR为0.85，95%CI为0.74~0.97，P=0.02）。利拉鲁肽组非致死性心梗、非致死性卒中和心衰住院发生率均低于安慰剂组，但未达到统计学显著性。

　　不良事件方面两组间无显著差异。利拉鲁肽组和安慰剂组分别有18例（0.4%）和23例（0.5）患者发生急性胰腺炎（P=0.44），利拉鲁肽组没有患者发生慢性胰腺炎，安慰剂组有2例患者发生慢性胰腺炎（P=0.16）。利拉鲁肽组和安慰剂组分别有145例（3.1%）和90例（1.9%）患者发生急性胆石症（P＜0.001）。利拉鲁肽组和安慰剂组分别有2039例（43.7%）和2130例（45.6%）患者发生低血糖，率比（rateratio）为0.80，95%CI为0.74~0.88，P＜0.001；其中，两组各有114例（2.4%）和153例（3.3%）患者发生严重低血糖，率比为0.69，95%CI为0.51~0.93，P=0.016。利拉鲁肽组和安慰剂组分别有13例和9例患者发生胰腺癌。胃肠道不良事件是利拉鲁肽组终止治疗的主要原因。

　　总体而言，利拉鲁肽组发生3种MACE风险降低13%，全因死亡风险降低15%，心血管死亡风险降低22%。同时，利拉鲁肽还可降低HbA1c和体重，并减少低血糖发生。利拉鲁肽总体耐受性良好，与消化道不良事件和心率增加相关，这与既往研究结果是一致的。

　　纪立农教授：利拉鲁肽具有心血管安全性，且能使患者获益

　　纪立农教授在接受《中国医学论坛报》前方记者采访时谈到，LEADER研究是一项在心血管病高危人群中进行的利拉鲁肽心血管安全性试验。结果显示，与安慰剂组相比，没有增加心血管病发生风险。这里心血管疾病的定义为心梗、卒中或由两者引起的死亡。结果显示，利拉鲁肽组主要终点比安慰剂组降低13%。在主要终点组分的分析发现，心血管病风险的下降主要来自新发心梗的减少（降低22%）。

　　利拉鲁肽本身不增加低血糖，试验结果中确实也可看到，在利拉鲁肽治疗组低血糖风险明显下降，其中总的低血糖风险下降20%，严重低血糖风险下降30%。这是因为对照组需要进行血糖控制，但不能使用GLP－1激动剂类药物而过多使用了胰岛素促泌剂或胰岛素所致。

　　研究还分析了微血管病变，包括视网膜病变和肾病，其中肾病终点下降22%，视网膜病变无差异。这证实利拉鲁肽治疗对糖尿病肾病的发生发展有明显保护作用。另外，在详细数据公布前，许多人关注的利拉鲁肽副作用，如胰腺炎风险，在研究中并未看到明显升高。对肿瘤这一因素的综合分析显示，利拉鲁肽组与安慰祭组相比也无明显差异，说明利拉鲁肽治疗不增加整体肿瘤发生风险。

　　试验设计之初，目标是两组间HbA1c控制目标一致，但从结果看来，利拉鲁肽治疗的获益与HbA1c降低（0.4%）相关。另外，利拉鲁肽组血压和体重明显下降，应该主要是通过改善与动脉粥样硬化相关的心血管病危险因素和死亡产生的获益。

　　研究中也观察到一些副作用，如胆石症。这可能与利拉鲁肽本身无关，而与减重相关。

　　总体而言，LEADER研究是首个在心血管高危人群中了解长效GLP-1RA心血管安全性的试验。结果证明利拉鲁肽对心血管是安全的，而且产生获益。我们期待其能为糖尿病患者在血糖控制上带来好的疗效，同时达到减少心血管并发症发生风险的目的。