从各国最新指南，展望糖尿病治疗趋势

　　月23-24日，中日友好医院《明道讲堂》之“内分泌糖尿病诊治多学科研讨会”暨继续教育学习班开课。研讨会针对糖尿病相关的多学科交叉问题，围绕临床中常见问题展开了学术探讨。

　　研讨会开场，杨文英教授从目前最新指南出发，为大家梳理了包括中国在内的最新糖尿病指南更新要点，并由此对未来糖尿病治疗趋势作出预测。本报记者摘取报告主要内容与读者共享。

　　IDF调查数据显示，全球3.87亿糖尿病患者，患病率8.3%。以上数字在中国分别为1亿和10%。这代表着，我国20岁以上人群的2型糖尿病患病率超过全球平均水平，患病总人数也超过全球1/4。无论是糖尿病的防还是治，中国都是世界上负担最沉重的国家。

　　一、流行病学数据告诉我们什么？

　　1.糖尿病增长态势：发达国家和发展中国家有何区别？

　　近10年来，美国糖尿病患病率增长基本已进入平台期，总体患病率低于10%。美国是一个肥胖“盛行”的国家，虽然人群总体BMI水平高，但其糖尿病患病率并未像肥胖流行那样持续升高。

　　在中国，从1986年至今的30年间，糖尿病患病率从1%增长到10%左右，增速远远超过美国等发达国家。我们不禁要问，中国人群肥胖比例低于美国，但为何糖尿病患病率和增长速度都超过美国？这是特别值得探讨的问题。

　　2.中国糖尿病流行特点

　　第一，90%以上为2型糖尿病。

　　第二，与经济发展密切相关。经济发达地区的糖尿病患病率明显高于不发达地区，但值得一提的是，经济欠发达的农村地区糖尿病前期患病率已经明显高于城市。因此可以推测，今后5~10年，农村糖尿病患病率的增长会超过城市，基层糖尿病防治的担子就会更重。

　　第三，男性、低水平教育是危险因素。90年代，女性糖尿病发生风险高于男性；到2010年，男性糖尿病发病率已明显高于女性。调查其原因发现，中年男性肥胖、高血压等危险因素均明显高于同年龄段女性，导致了糖尿病发生风险的升高。

　　第四，我国糖尿病人群具有自己的表型特点。我国糖尿病患者BMI约25kg/m2，远低于高加索人群的30kg/m2；中国人群餐后高血糖比例高，新诊断患者中，单纯餐后高血糖者占50%，这也是临床用药不同于西方的一个原因。

　　第五，我国糖尿病患者合并心脑血管病常见，以卒中为主。

　　杨文英教授还指出，造成我国糖尿病流行的可能原因有城市化、老龄化、生活方式改变、肥胖和超重增加、筛查方法变化、中国人群的易感性以及糖尿病生存期增加。

　　3.中国糖尿病控制情况不乐观

　　数据显示，我国糖尿病人群的诊断率仅不足40%，接受治疗者25.8%，血糖控制达标者者仅10%，平均HbA1c控制不理想。2010年全国600多家医院的横断面调查显示，糖尿病患者接受单纯口服药物治疗者HbA1c7.67%，口服药物联合GLP-1受体类似物或胰岛素治疗者平均HbA1c分别为7.8%和8.21%。

　　二、话指南

　　1.关于指南修订

　　国内外不同指南面向的指导人群不同。IDF、ADA/EASD、CDS糖尿病指南分别面向全球2型糖尿病患者、欧美地区2型糖尿病患者和中国2型糖尿病患者。所以，相对于ADA/EASD指南，中国更倾向于遵从IDF指南，根据IDF指南的变化修正中国指南。

　　中国至今共修订了4版糖尿病指南，分别是2004版、2007版、2010版和2013版，今年将修订2013版。其中，2007年恰逢IDF西太平洋地区指南发布，所以2007版指南是按照国际标准进行的修订。2010和2013版指南均是在2007年基础上加入新证据，因此总体来说，中国2型糖尿病指南的修订是在IDF指南指导下进行。

　　2.临床医生需要关注指南的哪些主要变化？

　　1）2型糖尿病高危因素和糖尿病前期筛查

　　年龄、糖代谢异常因素、体重异常、生活方式、遗传因素、代谢异常因素、合并基础疾病是中国人群易患糖尿病的危险因素。

　　2013版中国2型糖尿病防治指南对这些危险因素的界定如下。

　　①年龄因素：≥40岁。2010版指南中年龄界定为45岁。

　　②糖代谢异常因素：有糖调节受损史。这是WHO1999年分类标准，根据中国国情，我国并未采用美国标准。

　　③体重异常：超重-BMI≥24kg/m2，肥胖-BMI≥28kg/m2，中心性肥胖-腰围男性≥90cm、女性≥85cm。

　　④生活方式：静坐生活方式为主。

　　⑤遗传因素：一级亲属中有2型糖尿病史，巨大儿生产史，妊娠糖尿病史的妇女。

　　⑥代谢异常因素：高血压或正在接受降压治疗；血脂异常（HDL-C≤0.91mmol/L及TG≥2.22mmol/L）或正在接受调脂治疗。

　　⑦合并基础疾病：动脉粥样硬化性心脑血管病患者；一过性类固醇糖尿病病史患者；多囊卵巢综合症患者；长期接受抗精神病和抗抑郁治疗患者。

　　按照1999年WHO标准，2007-2008年中国14省市近5万名20岁以上成人流行病学调查显示糖尿病前期患病率15.5%；按照2010年ADA标准，2010年中国31省市近10万名20岁以上成人流行病学调查显示，糖尿病前期患病率50.1%。

　　杨文英教授指出，尽管不同研究采用的糖尿病调查方法甚至诊断方法都不一样，但我国糖尿病后备军数量之大确实令人担忧。

　　另外，我们很希望通过一个简单公式对人群进行评分，从而筛查出糖尿病高危人群。因此，2013版中国指南新增了糖尿病筛查评分标准，不用抽血，通过年龄、收缩压、腰围、BMI几个简单危险因素进行评分，即可预测一个人的糖尿病发生风险。总分≥25分者应进行口服葡萄糖耐量（OGTT）试验。具体见下图。

　　2）HbA1c对糖尿病诊断的意义

　　HbA1c较OGTT简单易行，结果稳定，变异性小，且不受进食时间和短期生活方式影响。2015版ADA和AACE指南均提出，将HbA1c≥6.5%可作为诊断糖尿病的标准。但2013版中国指南明确提出，仅将HbA1c作为血糖控制目标的一部分，而不作为糖尿病诊断指标。其原因是，我国检测HbA1c方法的标准化程度不够，测定仪器和质量控制不能符合目前诊断要求。

　　3）血糖控制目标的演变

　　2007版CDS指南血糖控制目标HbA1c＜6.5%，2013版指南则把该指标目标值放宽到＜7%，甚至强调老年患者根据个体化情况可放宽到8%。这是因为，近年来的大型临场研究并未证明将HbA1c降至7%以下获益更多。相反，研究还显示，一味追求降低HbA1c带给我们更多的是教训。

　　但是，杨文英教授强调，将HbA1c降至7%以下只是治疗的“门槛”，而不是终点。当遇到年轻、病程短、无严重并发症的患者，且经过对治疗方法的评估确定无严重低血糖风险，推荐将HbA1c降至6.5%甚至6%以下。因此，2013版中国指南指出，对于高血糖控制总体目标的首要原则是个体化，应根据患者年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症严重程度进行综合考虑。

　　UKPDS研究以及研究后10年随访告诉我们，早期强化血糖控制降低远期血管并发症风险；DCCT/EDIC研究显示，长期强化血糖控制减少微血管和心血管病发生率；Kumamoto研究显示，HbA1c＜6.5%可降低微血管并发症风险。

　　杨文英教授认为，设定血糖控制目标需要平衡血糖控制的获益与风险，既要保证降糖疗效，力争降低长期心脏与血管事件，又要尽量避免低血糖等不良反应的发生。为了达到降低远期血管事件风险，血糖目标需个体化。

　　2015版ADA与EASD声明对提出了对血糖控制目标的个体化。以HbA1c7%为“分隔点”，再根据潜在低血糖风险及药物副作用、糖尿病病程、预期寿命、有无重要伴随疾病、是否已合并血管并发症、患者态度及治疗努力、资源和支持系统几个因素制定个体化的高血糖管理方式。

　　关于儿童糖尿病，指南取消了之前按照年龄制定不同降糖目标的方法，目前统一把HbA1c达标值定为＜7.5%。成人1型糖尿病与2型糖尿病降糖目标一致，均为HbA1c＜7%。

　　3）2型糖尿病的药物治疗

　　在生活方式干预血糖不达标时，应开始药物治疗。二甲双胍仍是目前单药治疗的首选，但要考虑肾脏功能的影响。ADA最新指南指出，当eGFR为45~60ml/min/1.73m2时，考虑剂量调整；当eGFR＜30ml/min/1.73m2时，考虑停药。应根据降糖效果、副作用、对体重的影响、低血糖风险和费用等选择降糖药物。

　　降糖药物联合治疗是一个循序渐进的过程，需掌握联合的时机。单药起始治疗3个月HbA1c未达标时，进行两药联合治疗；两药联合治疗3个月HbA1c未达标时，启动三药联合治疗，难治性患者考虑加用TZDs或SGLT-2抑制剂。口服降糖药物联合控糖不达标时，加用注射治疗；已联合GLP-1受体激动剂者，加用基础胰岛素；已联合基础胰岛素的，加用GLP-1受体激动剂或餐时胰岛素。

　　2005年开始，IDF指南推荐基础胰岛素和预混胰岛素均可以作为起始胰岛素治疗的选择，而ADA和EASD指南则至今只推荐基础胰岛素作为唯一的起始胰岛素治疗选择。我国与IDF指南接轨，推荐二者均可。在中国，近年来胰岛素治疗理念不断完善，预混胰岛素越来越受到重视。

　　4）并发症和合并症

　　各国指南告诉我们，糖尿病患者2/3合并高血压，2/3伴有血脂异常，两个危险因素都要控制好。

　　对于糖尿病肾病的低蛋白饮食，2013版CDS指南推荐有显性蛋白尿的患者蛋白质摄入量宜限制在每日0.8g/kg，大量蛋白尿并有明显肾功能减退者限制在每日0.6g/kg。而美国2015版ADA和AACE指南则对所有糖尿病肾病患者做出了蛋白质日摄入量0.8g/kg的推荐。

　　三、展望

　　杨文英教授最后指出，未来1~3年，通过各种临床试验结果，降糖治疗对心血管的长期影响数据会更多。此外，美国GRADE研究将评价应用二甲双胍后不同类型降糖药物的长期疗效，结果将在2020年呈现。未来，基于证据的不断增加，2型糖尿病治疗的指南和联合声明将不断更新和完善。