遗传因素——妊娠糖尿病和妊娠结局新视角

　　众所周知，妊娠糖尿病（GDM）正在全球流行，不同国家患病率约1%~28%。GDM在30岁以上、有GDM病史、有糖尿病家族史、肥胖等妊娠妇女中更为常见。环境和遗传是GDM患病的基础。遗传因素对妊娠糖尿病及其妊娠结局，尤其是对子代出生体重的影响，是本次EASD会议上特别关注的亮点。

　　早在2009年《临床内分泌代谢杂志》（JCEM）发表的研究对2446例妊娠妇女进行葡萄糖耐量试验，其中283例被诊断GDM，在对这些GDM患者进行基因检测后发现了11项2型糖尿病相关基因。此后一些研究报告，在GDM患者中可能约0～5%为MODY（MaturityOnsetDiabetesoftheYoung）。

　　科学家已经发现了6种MODY型糖尿病的致病基因，但这6种致病基因在欧洲糖尿病人群中较为常见。来自丹麦的T.Hansen教授报告了他们对380例饮食治疗的GDM患者进行的长达10年的随访研究。其中273例确定未患糖尿病。所有随访对象测定了体质成分、血脂、超敏C-反应蛋白、GAD抗体、75克葡萄糖耐量试验（血糖、胰岛素），并测定了她们的GCK、HNF1A、HNF4A、HNF1B及INS基因。结果显示5.7%的GDM患者在10年的随访中确定携带MODY基因，具有MODY基因且既往患有GDM的受试者中11%发展为糖尿病。

　　由于该研究只对饮食管理的GDM进行跟踪随访，因此，推测GDM中MODY患者可能更多。T.Hansen教授建议可以考虑对GDM患者进行常见的MODY基因GCK、HNF1A、HNF4A进行筛查，如果携带GCK基因，非孕期不需要治疗，如果携带HNF1A、HNF4A基因，则可以选择磺脲类药物治疗，且应该对其亲属，特别是后代进行相关基因检测，以避免漏诊。

　　miRNA的表达与妊娠糖尿病

　　MicroRNA(miRNA)是一类内生的、长度约为20~24个核苷酸的小RNA，是由具有发夹结构的约70~90个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer酶加工后生成，研究显示它对人类1/3的基因有着重要的调控作用。近年来，科学家开始关注GDM患者血液miRNA的表达，以期通过血液miRNA的检测探明病因或找到可用于诊断的标志物。

　　本次会议上德国LStirm报告了他们对8例GDM及8例正常对照孕妇全血进行的miRNA检测，结果发现29个miRNA在GDM呈高表达，164个miRNA在GDM呈低表达。p-PCR结果显示has-miR-142及-340可能与GDM患病有关。细胞培养结果发现高胰岛素has-miR-142及-340的表达。

　　中国人民解放军第306医院全军糖尿病诊治中心刘彦君教授团队的研究结果也在本次EASD年会上进行了交流。其团队对42例GDM及30例正常妊娠妇女全血miRNA表达的研究发现，miR-144-5p、-197及-222在GDM全血中呈低表达，并可能与GDM血糖升高有关。这些研究预示着该领域的研究方向，结果需要更多的研究证实，才能进入临床应用。

　　母体基因与胎儿体重

　　大量研究证实妊娠糖尿病的危害很多，主要包括妊娠糖尿病患者发生妊娠高血压、先兆子痫、剖腹产以及相关潜在合并症的风险更高。妊娠糖尿病患者的胎儿发生巨大儿、新生儿低血糖、高胆红素血症、手术分娩、肩难产以及产伤的风险是增加的。其中分娩巨大儿是其较为特征的主要不良妊娠结局。但是发生的机制并不十分清楚。

　　英国R.M.Freathy教授在其报告中谈到从遗传学角度认识宫内环境对胎儿体重的影响。

　　其团队应用孟德尔法则随机研究母体BMI及肥胖相关特征与后代出生体重相关性，对1929-2013年生活且生育了单胎后代的包括30487例有欧洲血统妇女的18个欧洲人群或社区和北美、澳大利亚及早期生长遗传协会的研究数据进行分析。对母体BMI、空腹血糖、2型糖尿病、收缩压、甘油三酯、HDL-C、维生素D及脂联素进行遗传学评分，并分析以上因素与新生儿出生体重之间的关系。

　　遗传学结果显示：30487例新生儿的出生体重在3325g~3679g；母体BMI等位基因评分每增加1分，新生儿体重增加2g(95%CI：0~3g；P?=0?.008)；母体空腹血糖等位基因评分每增加1分，新生儿体重增加8g(95%CI：6~10g；P=7×10?14)；母体收缩压等位基因评分每增加1分，新生儿体重增加-4g(95%CI：?6~?2g，P=1×10?5)；BMI等位基因评分每增加1SD（≈?4评分）新生儿体重增加55g(95%CI：17~93g)；母体空腹血糖每增加1SD（≈7.2mg/dL），新生儿体重增加144g(95%CI：80~147g)；母体收缩压每增加1SD（≈10mmHg），新生儿体重下降208g(95%CI：?394~?21g)。

　　这项孟德尔法则随机研究提示导致母体BMI及空腹血糖升高的遗传基因与后代体重增加密切相关，而升高母体收缩压的遗传基因则与后代出生时较低的体重相关。这一结果的发表，打开了我们从遗传学角度认识母亲体重、空腹血糖及收缩压对胎儿体重的影响的天窗。