HbA1c 正常？警惕遗传性球形红细胞增多症

　　对于遗传性球形红细胞增多症（HS）的女性糖尿病患者，使用糖化血红蛋白（HbA1c）并不能真实有效地反映患者的血糖控制情况，即使患者的血红蛋白（Hb）水平正常。近期，来自美国俄亥俄州立大学的Alghothani博士在AACEClinicalCaseReports杂志上介绍了一例Hb正常的HS患者，发现其HbA1c水平并不能真实地反映患者的血糖控制情况。

　　研究背景

　　糖尿病影响至少8%的美国人群，并且是肾功能不全、截肢和心血管疾病的主要原因。美国糖尿病协会（ADA）建议使用HbA1c监测血糖，但HbA1c也有其局限性，在血红蛋白病或红细胞生成障碍的患者中可能引起误导。

　　HS是常染色体显性遗传性溶血性贫血。HS患者的红细胞膜存在缺陷，导致红细胞渗透脆性增加，红细胞容易破坏，寿命缩短。HS的严重性可能从轻微到危及生命。严重者出现明显的贫血、黄疸和脾肿大，但轻度HS并没有任何症状。尽管患者红细胞加速破坏，但促红细胞生成素使红细胞代偿性增加，使Hb能够维持在正常水平。轻度HS，Hb水平正常者占20%-30%，且伴较高的糖尿病发病率。HS的发生率实际要高于先前报道，因为轻度HS往往未能诊断。

　　既往研究有报道，在HS的糖尿病患者中，患者的HbA1c水平与血糖控制之间存在差异，但在Hb和红细胞计数正常的患者中并没有报道此情况。

　　案例概况

　　22岁高加索女性患者，11岁时由于持续性高血糖至内分泌科就诊，诊断为1型糖尿病。患者治疗方案为甘精胰岛素16IU每日2次以及餐前赖脯胰岛素8IU。

　　患者初次检查结果（2007年）显示，无黄疸或肝脾肿大。HbA1c为5.1%，Hb、红细胞压积、细胞平均体积，平均红细胞血红蛋白浓度、红细胞分布均正常，外周血涂片也正常。肌酐正常0.67mg/dL（正常：0.60-1.10mg/dL）。自诉高血糖，果糖胺升高358μmol/L（正常值：200-285μmol/L）。连续性血糖监测（CGM）显示血糖波动较大，尤其是夜间，平均血糖为195mg/dL±48μmol/L，对应的HbA1c为5.5%，果糖胺为370μmol/L。

　　初次检查后1年，总胆红素略有升高为1.7mg/dL（正常：<1.5mg/dL），直接胆红素0.1mg/dL。患者开始连续皮下胰岛素治疗2年。随后，CGM显示高血糖波动显著，尤其是夜间，但患者平均血糖升高和HbA1c水平并不一致。

　　患者后来称母亲患有HS，随后对其也进行了HS的相关检查。结果显示，网织红细胞计数升高达5.4%（正常：0.5-1.5%），另外，红细胞渗透脆性增加，渗透脆性试验也支持HS。第5年，患者准备怀孕进行实时CGM，显示血糖值显著下降，HbA1c为4.0%。

　　结论

　　该案例展示了在Hb水平及其它红细胞检测指标正常情况下，HbA1c水平明显不能够反映患者的真实血糖水平。因此，对于轻度HS但发作频率相对较高的患者，当HbA1c和其它血糖参数明显不一致时，即使在没有贫血的情况下，也应考虑及早对患者进行其它血糖指标检测。

　　对临床工作的启示

　　根据基线血液学检测数据而不是临床表现，HbA1c诊断和监测糖尿病可能严重低估了血糖负荷。并且，红细胞寿命缩短减少了循环中血红蛋白与葡萄糖的接触，也会导致检测结果偏低。

　　这充分说明了其它检测指标的重要性，实验室检测应包括血常规、外周血涂片、Hb电泳、网织红细胞计数、促甲状腺激素以及肝肾功能；仔细评估Hb变异和已知能影响红细胞生成的疾病，如甲状腺、肾脏或肝脏疾病；患者或家族的红细胞相关病史和近期输血情况，以及影响红细胞生成的药物；重点检查疾病的相关体格特征，如肝脾肿大。

　　若选用正确的检测方法后，HbA1c水平与临床表现仍不一致，需使用其它方法检测。果糖胺，血清蛋白（主要是白蛋白）的糖基化产物，能更准确地反映HS患者的血糖情况。由于白蛋白的半衰期较短，果糖胺能够反映2周左右的平均血糖水平，但也存在一定的局限性，如在低蛋白血症和高胆红素血症（>29mg/dL）时，检测值偏低，但后者仅在明显溶血时，患者多半有其它临床表现。

　　其它标记物如糖化白蛋白，因不受低分子量物质如胆红素的影响，可以更好地显示晚期肾病患者或肝功能衰竭患者的血糖水平。1,5-脱水葡萄糖醇是短期血糖控制程度的一个较好指标，也是反映餐后血糖水平的标志。但需要更多研究证实这些指标的有效性，以便能更好地应用于临床。