ADA奖项启示糖尿病遗传学研究

　　美国糖尿病学会(ADA)将2012年度杰出科学成就奖授予了DavidAhshuler教授，Ahshuler教授现为哈佛大学医学院和麻省总医院的医学及遗传学系教授，同时兼任哈佛大学和麻省理工学院的Broad研究中心副主任。他同时也是多个基因研究计划的倡导者之一，包括单核苷酸多态性国际联合会项目(TheSNPConsortium)、国际人类基因组单体型图计划(InternationalHapMapProject)和千人基因组计划(1000GenomesProject)等。这些国际性的研究课题总体宗旨是：更加完整地鉴定出人类疾病相关的基．因多态性位点，从而为基冈变异和疾病的相关性分析提供完整的数据资料；为未来的基因型测定平台提供更完备的核苷酸多态性和探针筛选数据；完善的数据库能为各国科学家提供科研资源，也能用来更加深入地了解基因突变和重组的过程和机制。ADA杰出成就奖的获得是对Altshuler教授在糖尿病和代谢病遗传学领域长期锲而不舍和卓有成效的研究的肯定，同时，他的研究对我国糖尿病工作者也深有启发。

　　一、Altshuler教授的主要研究领域及成果

　　Ahshuler教授及其研究团队致力于综合利用人类基因组学、群体遗传学、流行病学研究以及临床资源来筛查鉴定疾病的遗传基础并以此为依据开发新的治疗手段。他认为，目前用于预防和治疗2型糖尿病的方法都只足部分有效，现有的干预手段并不能完全阻止疾病的发生，也无法完全治愈胰岛素抵抗。为此，Ahshuler教授的研究团队基于人类基因组的研究来更广泛、更深入地寻找决定疾病发生发展以及个体差异的内在病理生理机制和遗传基础。通过全基因组关联研究(GWAS)，他们成功地鉴定出入类基因组内有50个基因区域能显著增加代谢病的风险(包括2型糖尿病、心肌梗死和血脂异常)，同时他们还通过基因测序技术来帮助进一步了解不同种族人群的遗传差异。这些对于深入了解糖尿病、心血管病以及癌症的发病基础和寻找有效的治疗手段具有指导性的意义。

　　在鉴定出大约200个“危险基因”以后，Ahshuler教授的团队正在利用下一代基因测序技术(next—generationgenomesequencingtechnologies)进一步详细研究这些风险基因的病理生理功能，最终找出能有效地预防和治疗疾病的目标基因。例如，脂肪细胞分泌的脂联素已经被证明和2型糖尿病以及相关的代谢紊乱呈负相关，脂联素水平也同时受遗传因素影响。Ahshuler教授及其合作者通过对39883个个体的GWAS数据进行荟萃分析，鉴定出8个与脂联素水平相关的基因位点。继而通过对436个人体脂肪细胞样本中候选区的mRNA水平对比分析，在候选区域鉴定出了18个候选基因的活动与脂联素水平相关。2J。该研究为了解调节脂联素水平的机制提供了更加全面的信息。通过类似的研究，Ahshuler团队及其合作者已经鉴定出数十个与代谫}疾病和癌症相关的基因。

　　在体外和动物实验中，单基因表达的调控可以出现明显的表型，但是在人群中，基因的个体差异使得单基因的研究复杂化，尤其是糖尿病等代谢疾病是多基因疾病，基因型的个体差异能导致假阳性，或掩盖真实的与疾病相关的基因表达差异。因此，通过基因组学的研究能够鉴别出单基因检查难以探查到的异常变化。在Ahshuler教授的一项关于过氧化物酶体增殖物活化受体辅助激活网子(PGC)一1Ot和糖尿病关系的研究中，使用了一种名为基因组富集(genesetenrichmentanalysis，GSEA)的方法，这种分析方法不只查看某一个基因(如PGC-1d)在疾病中的变化，而是分析一个基因群组(PGC-1信号通路里的一组信号分子)的变化，其优势在于，基[；!=j群组分析能把单基冈研究无法鉴别出的差异所导致的下游或上游信号分子的轻微改变一并分析，鉴别糖尿病患者与正常人的差异。体外实验已经证实PGC-1【高表达可以显著上调线粒体氧化磷酸化基因的表达，但是糖尿病患者体内的PGC—ld活性下调20％，为了证实PGC一1活性的下调能对患者代谢造成不可忽视的影响，在单基因分析难以得出显著性差异的情况下，他们通过使用GSEA对基因群组分别进行分析，发现在糖尿病患者体内，其中一个线粒体氧化磷酸化通路的基因组的106个转录子巾，有94个活性均被下调p1。如果一个一个基因来分析，很可能难以发现这些基因活性的改变。

　　二、对我国糖尿病遗传学研究的启示

　　我国在“十一五”计划中对全基因组关联研究(GWAS)进行了优先安排，将糖尿病与精神疾病、高血压、肺癌和食管癌等疾病作为重点，对其遗传机制和药物治疗的有效性和安全性进行GWAS和药物基因组学的系统研究，目前已经取得一定的成果，如中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所研究员、中国科学院营养与代谢重点实验室主任林旭作为国家“863”计划重点项目——“2型糖尿病全基因组关联分析和药物基因组学研究”的项目负责人，也在进一步开展工作。南方基因中心通过“863”计划项目“全基因组关联研究对照数据库和验证技术平台”，建立了中国汉族人群对照共享样本库，同时贾伟平教授与韩国、新加坡等联合完成了迄今为止样本量最大的东亚人群2型糖尿病全基因组关联研究，发现了19个可能的潜在易感位点，并最终确认了8个位点GLIS3、PEPD、FITM2．R3HDML-HNF4A、KCNKl6、MAEA、GCCl-PAX4、PSMD6、ZFAND3。

　　我国GWAS研究已有一定的基础，而Altshuler教授及其团队对糖尿病风险基因的GWAS研究，以及ADA对该研究成果的肯定，进一步为我国糖尿病遗传学研究带来了一些新的启示：(1)明确糖尿病的具体发病机制。下一步工作应该侧重于获得中围2型糖尿病人群发病的相关位点，并对相关位点进行定点研究，以明确基因变异对中国2型糖尿病发生的具体作用机制，从而预测糖尿病的发生以及采取一定的措施预防糖尿病的发生，进一步降低人群中糖尿病的发病率。(2)提供个体化治疗方案。特定基因携带者对不同药物的敏感性不同，对我国2型糖尿病人群相关的可能变异位点进行GWAS研究，可以破解基因变异对药物治疗效果的影响，指导2型糖尿病患者的个体化用药方案，提高患者对药物敏感性。(3)预防并发症的发生。特定基因在糖尿病并发症患者中表达谱会有差异，对2型糖尿病人群相关位点的GWAS研究，可以明确特定基冈变异与并发症的相关性，从而及早采取措施对糖尿病并发症进行干预。(4)完善糖尿病风险基因谱。中国幅员辽阔，人口众多，基因的突变位点也多。且亚美人种与高加索人具有不同的糖尿病风险基因，对中国人群巾进行GWAS研究，可以进一步完善糖尿病风险基因谱。

　　基因组的研究既可以广泛的筛查和疾病相关的基因位点和基冈型，又可以提供给其他的科学家用于深入研究的工具和数据库，体外实验和动物实验可以进一步证实基因组分析的结果，而基因组学的分析手段可以实现体外和动物实验无法完成的多基因分析，将体外实验和动物实验的证据与个体差异相结合，更加科学化地应用于人类疾病的预防、诊断和治疗。

　　当然，2型糖尿病的发生中，基因是重要的但不是惟一的影响因素，除了基因以外，还有RNA、蛋白质等，除了基因变异以外，还有转录、翻译、表观、构象、调节和功能的变化等，因此我们在利用GWAS技术对全基因组进行分析的同时，也应联系其他因素变化对2型糖尿病发生的影响，从而为全面分析2型糖尿病的发病机制并从根本上防治糖尿病做出中国人的贡献。

（实习编辑：周家文）