外用维A酸治疗皮肤病的进展

　　维A酸由于具有抗增殖、抗炎、调节免疫、促进胶原生成等作用，一直是皮肤科临床研究的热点，研究主要针对外用维A酸的不同种类、不同浓度以及联合其他药物治疗皮肤病的疗效，并取得了一些新进展。概述近年来外用维A酸的治疗、不良反应、新剂型等方面在皮肤科的进展。

　　1、维A酸治疗皮肤病

　　1.1瘢痕疙瘩：Kwon等［1］进行一项随机单盲对照试验，将26例患者的44处手术切口分2个治疗组和1个空白对照组，治疗组分别外用全反式维A酸（ATRA）乳膏和硅凝胶，对照组不作处理。2个治疗组拆线后于切口处每天2次分别外搽ATRA及硅凝胶，疗程24周。ATRA组和硅凝胶组瘢痕在改良评分标准、柔韧性、色素沉着、血管密度等方面明显优于对照组，而治疗组之间差异无统计学意义。Deshpande等［2］发现，ATRA可抑制人皮肤替代物中的透明质酸盐的合成，而透明质酸盐可能在创伤愈合中起作用。

　　糖皮质激素可能通过抑制炎症和成纤维细胞过度活化减少增生性瘢痕。维A酸通过降低角质层厚度促糖皮质激素吸收而发挥协同作用。Taheri等［3］研究发现，烧伤后出现局部皮肤深红色改变伴瘙痒者，提示成纤维细胞过度活化，瘢痕出现率高。35例患者中，21例外用丙酸氯倍他索+ATRA的患者中4例出现瘢痕，而14例仅用弹力绷带包扎的患者中9例出现瘢痕（P＜0.05）。

　　1.2寻常痤疮：Tirado?Sanchez等［4］通过随机双盲安慰剂对照临床试验，研究了0.1％和0.3％阿达帕林凝胶和0.05％ATRA凝胶治疗墨西哥患者（皮肤类型Ⅲ~Ⅴ）的疗效和安全性。用药90d后显示，0.3％阿达帕林凝胶和0.05％ATRA凝胶的疗效相似，均优于0.1％阿达帕林和安慰剂，但0.1%阿达帕林的安全性最高。一项207例寻常痤疮多中心、随机、对照临床试验表明，与传统0.025％ATRA凝胶相比，0.025％ATRA纳米凝胶疗效更好且耐受性更佳［5］。Jacobs等［6］对文献进行综述后认为，外用阿达帕林治疗轻中度患者的症状改善比外用异维A酸更早。与ATRA比较，结果虽不甚明了，但阿达帕林更早出现改善趋势。

　　由1%克林霉素（1.2%克林霉素磷酸酯）/0.025%ATRA组成的克林霉素全反式维A酸凝胶是外用治疗寻常痤疮的新复方制剂。共入组4550例患者（年龄>12周岁），整体严重程度评分2~4分，为期12周的多中心随机双盲对照Ⅲ期试验，克林霉素全反式维A酸凝胶对炎症皮损和非炎症皮损的疗效与0.1%阿达帕林/2.5%过氧苯甲酰复方制剂类似，但前者耐受性更好。对于非炎症皮损疗效优于1%克林霉素/5%过氧苯甲酰，以及优于单用1.2%克林霉素凝胶［7?8］。另一项试验显示，100例研究者整体评估评分为2~3分的痤疮患者分为3组，2.5%过氧苯甲酰凝胶/1%克林霉素凝胶组疗效优于2.5%过氧苯甲酰凝胶/1%那氟沙星乳膏组和0.025%ATRA/1%克林霉素凝胶组，而2.5%过氧苯甲酰凝胶/1%那氟沙星乳膏组安全性优于另外两组［9］。

　　1.3表皮肿瘤：目前已证实，系统应用维A酸具有预防表皮肿瘤的作用，但严重的全身不良反应限制了其在临床的应用。Weinstock等［10］通过对1131例有表皮肿瘤高风险（入组时无肿瘤）的患者进行随机对照研究，其中治疗组外用0.1％ATRA乳膏，每天2次，疗程1.5~5.5年，对照组外用乳膏基质。结果显示，治疗组与对照组新发表皮肿瘤（包括基底细胞癌和鳞状细胞癌）的发病率无差异。与此相似，Wu等［11］的研究也表明，外用ATRA对于非黑素细胞肿瘤无预防作用。

　　目前已证实，黑素瘤皮肤转移者皮损内注射白细胞介素2有效。一项Ⅱ期临床试验证明，完全缓解率可达85%，与其他药物联用可进一步提高缓解率。在一项回顾性分析中，对11例Ⅲ~Ⅳ期肿瘤患者皮损内注射白细胞介素2，疗程6~8周，联合每天1次外用咪喹莫特和0.1%他扎罗汀，白细胞介素2治疗结束后，外用药改为每月7次，持续1年维持治疗。结果显示，100％的患者出现局部皮损完全缓解，疗效优于单用皮损内注射白细胞介素2，证明联用治疗方案可增强白细胞介素2的抗癌疗效，但维A酸在抗黑素瘤中是否发挥作用尚不清楚［12］。

　　1.4光老化：维A酸可增加胶原产生和成纤维细胞增殖，并抑制光暴露引起的真皮组织降解，从而缓解色素沉着异常、皮肤表面粗糙、皱纹等，外用维A酸目前已认为是治疗光老化皮肤的金标准。Herane等［13］对40例面部皮肤光老化的临床分型（Glogau分型法）2~3的拉丁美洲女性进行为期6个月的开放性研究，结果表明，外用0.3％阿达帕林凝胶可减少色素沉着，降低皮肤失水量，提高含水量，改善面部细纹，减少细纹数量并改善肤色。Yoon等［14］通过对照研究显示，外用0.01%，0.025％或0.05％ATRA8周后，后两者可引起显著的皮肤巨噬细胞和中性粒细胞浸润，并抑制Ⅰ型前胶原的积累，使前胶原的表达降至基线水平，而应用0.01％ATRA虽未见明显炎症反应并可见组织病理学改善，却无明显临床疗效。由于长期连续外用可能导致局部浓度蓄积，故作者建议初始浓度为0.01％，并在无皮肤刺激症状的情况下提高ATRA浓度，若出现持续局部刺激症状，应暂停治疗直至炎症消退。

　　1.5色素沉着性疾病：已证实，多种维A酸外用可通过对角质形成细胞、黑素体、黑素的作用和抑制酪氨酸酶转录等多种机制治疗黄褐斑。Ghersetich等［15］每隔3周应用1次10％ATRA剥脱面膜治疗Fitzpatrick皮肤分型Ⅱ~Ⅵ型的女性患者，包括15例面部中央型和5例面颊型，连用10周，在治疗结束1年后用数码摄影，黄褐斑面积、严重程度指数等3项评价指标评价疗效，结果显示，所有患者均出现中等或显著改善，证明ATRA对治疗黄褐斑有效。

　　1.6再生效果：因维A酸分子量较大和低亲脂性，外用经皮吸收效率低，影响疗效。自动微针治疗可在皮肤上形成微小的针孔，从而改善药物经皮吸收。Kim等［16］通过对12只无毛小鼠进行随机对照研究后，发现自动微针治疗联合外用0.025%ATRA，隔日1次共治疗6次，与二者单用相比，可在不增加不良反应的情况下促进胶原纤维合成，从而获得更好的皮肤再生效果。

　　2、外用维A酸的安全性分析

　　外用维A酸的不良反应主要为局部不良反应，如皮肤干燥、脱屑、瘙痒、烧灼感、炎症后色素沉着等。Culp等［17］对34项临床试验进行分析后认为，患者对外用维A酸耐受性的差异可能是应用维A酸方式的不同，与维A酸的种类无明显差异。不同于口服维A酸，目前尚无外用维A酸引发严重系统性不良反应的报道。Panchaud等［18］通过对679例孕妇进行多中心前瞻性队列研究，未发现外用维A酸（包括阿达帕林、ATRA、异维A酸、他扎罗汀等）增加自发流产、微小或显著性新生儿出生缺陷以及维A酸胚胎畸形的风险。然而，由于风险效益比尚不确定，目前不推荐孕妇外用维A酸。

　　Anderson等［19］报告了1例外用ATRA导致的眶周接触性皮炎，经斑贴试验证实且停用后症状即缓解。皮肤刺激症状是外用维A酸常见的不良反应，通过队列分析VATTC中324例数据，发现皮肤光老化或有痤疮病史的患者，发生ATRA不良反应的风险较小，而同时外用其他药物的患者则可加重皮肤刺激症状［20］。

　　3、外用维A酸新型给药系统

　　因维A酸遇光、热、氧化剂易分解，水溶性、光稳定性差，且维A酸过量透皮吸收可引起维A酸的系统性不良反应。为克服这些缺陷，多种纳米囊泡给药系统已作为外用维A酸（主要为ATRA）的载体。Lai等［21］分别将ATRA的纳米悬浮液与纳米乳剂型应用于Franz扩散垂直细胞（Franzdiffusionverticalcells）和新生猪皮。结果显示，两者角质层、表皮及真皮药物浓度相似，但前者ATRA透皮吸收显著降低，光稳定性得到改善。载有ATRA的脂质核聚合纳米囊（tretinoin?loadedlipid?corepolymericnanocapsules）也有类似作用。另外，根据不同剂型的特点，可适用于特定的疾病。对于银屑病等较浅表性皮肤病的治疗，脂质体、固体脂质纳米粒、纳米脂质载体较为合适，而醇质体（短链醇类的磷脂脂质体）较差。对于痤疮等病变位置较深者，渗透性更好的纳米脂质载体、固体脂质纳米粒、醇质体较脂质体效果更好［22］。

　　有学者将柔性微囊（ultradeformablevesicles）作为ATRA的载体制成维A酸柔性微囊，结果表明，这种剂型与水凝胶制剂相比，药物释放更平稳，化学稳定性更高，药物聚集于表皮层（主要是角质层）。用药24h后未检测到ATRA透皮吸收。柔性微囊可避免皮肤与药物的直接接触并可促进表皮的水合作用，从而减少皮肤刺激。组织病理显示，角质形成细胞增殖、皮肤屏障紧凑度提高，提示柔性微囊可提高皮肤对ATRA的耐受性［23?24］。

　　Manconi等［25］通过磷脂酰胆碱囊泡（对照组）联合不同亲水性促渗剂，制备了几种新型渗透促进剂的囊泡，结果表明，除丙二醇磷脂酰胆碱囊泡外，其余几种新型囊泡较对照组均有透皮吸收减少和皮肤ATRA浓度升高，浓度由低到高依次为对照组<丙二醇磷脂酰胆碱囊泡<二甘醇单乙醚磷脂酰胆碱囊泡≤癸基糖苷磷脂酰胆碱囊泡<二乙烯基乙二醇单乙醚磷脂酰胆碱囊泡。有学者制备了二油酸酯构成的新型囊泡和结合了亲水促渗剂二乙烯基乙二醇单乙醚的二油酸酯囊泡，并以脂质体作为对照，证明二油酸酯囊泡和脂质体理化性质相似，激光共聚焦显微镜显示，结合了二乙烯基乙二醇单乙醚的二油酸酯囊泡同时可见角质层中亲水和亲脂囊泡成分沉积，并对皮肤附属器有高亲和力［26?27］。

　　4、结语

　　由于抗炎、调节免疫等作用，系统性不良反应少见，外用维A酸广泛治疗痤疮、光老化、色素沉着性疾病等皮肤病。局部皮肤刺激症状等不良反应降低了外用维A酸的患者的依从性。改变外用维A酸浓度、与其他药物联用以及新型给药系统的发展均有利于减少外用维A酸的不良反应，提高患者的耐受性并优化疗效，使外用维A酸在皮肤科得到更广泛的应用。