银屑病治疗历史的回顾和展望（上部）

　　银屑病是常见的慢性皮肤病之一，据我国1984年大规模流行调查，其患病率为1.23‰,发病率为0.1‰,患病率虽然较西方国家低，但我国人口众多，则并不意味患者数目少，如随着我国人口增加，同时考虑到城市化的进展，患病率增加，采用递推的方法计算，目前患者至少有400-500万，银屑病仍然是我国重点防治的皮肤病之一，尽管多年的研究进展，此病的防治至今尚未突破，还是皮肤科研究工作者的难题。

　　纵观银屑病药物治疗的历史，我国从20世纪50年代学习前苏联的芥子气软膏、普鲁卡因封闭、自血疗法；60年代的白血宁到70年代的乙亚胺、80年代的乙双吗啉，大多数药物或因其疗效不明显，或因其不良反应大而被淘汰，这和国际上的情况类似。

　　英国学者Fry(1988)在回顾银屑病治疗史时提到，近百年来不断有抗银屑病的药物问世，但多数是风靡一时，许多药物或是疗效不显著，或是有严重副作用已被淘汰（如重金属和抗肿瘤药物），真正安全有效、经得起时间考验的却为数不多，而且银屑病不能根治，迟早要复发，他在结论中希望再有100年银屑病能够治愈。回顾我国近半个世纪以来，银屑病的治疗情况也的确如此，至今，银屑病仍是一种终身的皮肤病，不能治愈。

　　据国外历史中的记载，早年治疗银屑病最为有效的口服药为砷剂（如Fowler氏液——亚砷酸钾溶液），其次还有松节油、锑剂、斑蝥和磷；外用有肥皂、水杨酸酊和碱水浴去除鳞屑，以及焦油制剂、萘酚、麝香草酚、白降汞、焦性没食子酸、松节油和柯桠素(chrysarobin,过去称驱虫豆素）等。值得一提的是，国内除用煤焦油外，在中医文献中有黑豆溜油治疗皮肤病的记载，该制剂用于银屑病比其他焦油制剂刺激性小。

　　柯桠素来自巴西的柯桠树，是柯桠树中的柯桠粉（Goapowder），从巴西由葡萄牙人进口到印度，用来治疗癣菌病，由于误诊，发现治疗银屑病有效，首先由BalmannoSquire(1876)报告用大黄酸软膏治疗银屑病，而大黄酸是来自柯桠粉，以后证实柯桠粉中有效成分是柯桠素。柯桠素是3-甲基地蒽酚（蒽林），即地蒽酚的前身。

　　1916年Galewsky等合成了地蒽酚用于银屑病的治疗，地蒽酚疗效肯定，长期应用无系统毒副作用，一直是治疗银屑病的外用药之一。后来又有该药的结构和剂型、用法的改进（如如十一酰地蒽酚，硬膏的短暂疗法），主要是减少其对皮肤的染色和刺激性。

　　1900年开始用X-ray治疗银屑病，大约有50年的历史。Behet（1936）认为虽然该方法暂时有效，但不能治愈银屑病，到上世纪40-50年代由于已知X-ray的致癌和其他副作用,该方法逐渐被淘汰。Finsen(1903)首先用紫外线(UVR)来治疗寻常性狼疮；Alderson(1923)报告其对银屑病有好的作用。为了增加紫外线对皮肤的作用,Goeckerman研究光敏剂，并在1925年报告,在照光前外用粗制煤焦油能增加紫外线的效果。此法一直应用至今。

　　1953年Ingram建议，煤焦油水浴后照射紫外线，再用地蒽酚软膏能增加治疗银屑病的效果，所谓Ingram疗法。另外，早在古代埃及人根据民间的经验，用生长在尼罗河畔的植物大阿美（Ammimajus）的种子（含补骨脂素的衍生物）来治疗白癜风，1947年埃及的化学家从这种植物中提出有效成分，主要是8-甲氧基补骨脂素（8-MOP），是一种强光敏剂，后来结合紫外线广泛用于白癜风的治疗。1973年先是Tronnier和Schule外用补骨脂素类加UVA，继而Parish等报告口服该制剂加高强度的UVA治疗银屑病（即PUVA）取得很好的效果。但所限制的是长期应用有致皮肤癌的问题。

　　1950年，皮质类固醇类如ATCH、可的松和氢化可的松问世，开始用于皮肤病治疗，但对银屑病没有什么效果，外用氢化可的松也是如此。在上世纪50年代经改变此激素的分子结构，合成泼尼松和曲安西龙口服，表明对银屑病有中等的疗效，但和其他治疗相似，这些药物只是暂时抑制，停药后疾病又复发。由于长期皮质类固醇治疗的副作用和停药后的反跳，这些药不能被广泛接受。到上世纪60年代早期，进一步改变激素的分子结构，引进了强效皮质类固醇制剂，如氟轻松和倍他米松17戊酸酯治疗银屑病有效，特别是用封包疗法能增加药物的吸收，但到了60年代末期，人们更熟知其副作用，长期应用会造成皮肤萎缩，大面积应用会抑制垂体肾上腺轴。70年代更强的外用类固醇类如丙酸氯倍他索合成，其抗银屑病的效果也更强，但副作用仍然和强效皮质类固醇一样。现在看来很明显，这类制剂不是治疗银屑病所希望的灵丹妙药，主要是副作用限制了它们的长期应用。此外，不断连续外用，效果会降低，即发生了所谓的快速免疫，机体的应答性逐渐减低。

　　1951年Gubner用叶酸拮抗药氨蝶呤（白血宁，aminopterine）治疗风湿性关节炎，其中有一患者同时有银屑病，发现银屑病皮损很快消退。接着他用其治疗银屑病得到很好的效果。在上世纪代包括我国用其治疗银屑病兴盛一时，但其副作用较大，特别是发生白血病，50年很快被其衍生物甲氨蝶呤（MTX）所替代，到上世纪60年代MTX广泛用于银屑病的治疗，但要注意其有肝毒性的副作用。

　　自从Karrer等（1931）测出视黄醇（retinol）的结构式,获得了诺贝尔奖后,仅仅12年维生素A就合成成功。1943年Straumfjord开始用维生素A治疗寻常性痤疮,由于其治疗指数低，开始寻找高效低毒的化合物。1946年合成了全反式维A酸（all-transretinoicacid,at-RA,tretinoin）,1959年开始外用,至1960年德国皮肤病学家Stuttgen用于治疗各种角化不良以及角化过度性皮肤病，如银屑病、鱼鳞病等。1955年异维A酸（13-cisretinoicacid,isotretinoin）问世,1971年以后开始用于口服治疗痤疮,1982年美国FDA批准其治疗严重性和囊肿性痤疮。

　　1972年Bollag发现阿维A酯（etretinate,Tigason）和阿维A（acitretin,neotigason）对化学诱导噛齿动物的乳头瘤有良好的治疗指数。

　　1986年美国开始用阿维A酯治疗银屑病,其后,罗氏（Roche）药厂用阿维A替代了阿维A酯(Kligman,1998)。维甲酸类药外用方面，为了提高疗效的同时降低不良反应,医药工业又研制出受体选择性的维A酸类药,1990年合成了阿达帕林（adapalene），此药得到了美国FDA批准用来治疗痤疮,显示出刺激性小,提高了患者的依从性；1992年又合成另一个新药乙炔化维A酸（acetylenicretinoid）——他扎罗汀（tazarotene），显示出治疗银屑病的价值,而且能延长缓解期。但维A酸类药物有致畸等的副作用。

　　维生素D3（胆骨化醇）在体内代谢，转化为活性产物骨化三醇（calcitriol），即二羟基维生素D3,其在调节肠道钙吸收、骨钙代谢和预防佝偻病中起重要作用。1985年Morimoto等在日本用骨化三醇前体1α(OH)维生素D3，0.75礸/d口服治疗1例老年骨质疏松患者，意外发现患者的严重银屑病也得到了改善。随后，作者又给17例银屑病患者口服此剂1.0礸/d,经6周治疗，13例改善。由此人们开始研究骨化三醇治疗银屑病,由于骨化三醇有升高钙的作用，不适于治疗银屑病，人们开发了卡泊三醇（calcipotriol），1988年Kragballe等首次用其治疗银屑病，取得满意结果。我国最早试用该药（丹麦利昂公司生产，商品名达力士软膏）是北京医科大学第一医院皮肤科1994年用其治疗银屑病患者，取得令人鼓舞的效果。现已广泛外用治疗银屑病。