银屑病基础与临床研究现状和展望

　　银屑病是一种复杂的多因素相关的慢性炎症性皮肤病，其中遗传因素和环境因素在其发病中起了重要作用。本文就2014年我国银屑病基础研究的进展和目前的临床治疗归纳如下。

　　一、银屑病基础研究

　　全基因组关联研究（GWAS）已经确定了40多个银屑病易感基因位点。已被研究证实的银屑病遗传基因不到25%，其余的可能归因于遗传变异和表观遗传机制。国内有关银屑病遗传基因的研究比较活跃，安徽医科大学研究团队发现，在1326个靶基因中，编码变异对银屑病的遗传易感性贡献较小。他们又发现3个新的易感位点：4q24（NFKB1）、12p13.3（CD27-LAG3）和17q12（IKZF3）。山东省皮肤病医院在脓疱性银屑病中亦发现2个新的IL36RN的变异以及CARD14的变异。其他课题组也发现了一些可能与银屑病相关的新的基因变异。

　　银屑病发病的“罪魁祸首”是固有免疫还是适应性免疫，角质形成细胞和T淋巴细胞相互对抗中谁占主导地位等问题始终存在争议。可以肯定的是，这不是一个非此即彼的问题：银屑病是一种动态的疾病，需要所有参与细胞的动态免疫应答。浙江大学课题组发现针对血管内皮生长因子及其受体（VEGF/VEGFR）的靶向治疗可以缓解银屑病，他们的研究还发现另一与血管新生相关的基因，PTTG1在银屑病角质形成细胞周期调控中发挥重要的作用。第四军医大学发现角蛋白17（K17）在银屑病角质形成细胞增殖中的重要作用。四川大学的一项研究表明，白细胞介素37（IL-37）能通过抑制炎症因子减轻银屑病的炎症反应。上海交通大学的研究则发现，Wnt5a过表达并不能导致银屑病表型的产生。

　　角质形成细胞能够触发固有和适应性免疫应答。当触发因素造成皮肤损伤后，角质形成细胞通过Toll样受体（TLR）、抗菌肽LL37以及浆细胞样树突细胞（pDCs）激活髓样树突细胞。角质形成细胞还可以通过产生CCL20来吸引髓样树突细胞和T17。活化的髓样树突细胞刺激T细胞产生IL-17（T17），干扰素γ（Th1，Tc1）以及IL-22（Th22，Tc22）。这些细胞因子的释放又进一步刺激角质形成细胞活化，因此免疫效应通过上述正反馈机制得以放大。IL-23/T17轴是银屑病的主要致病机制。

　　银屑病与许多社会心理疾病以及系统性疾病相关，例如代谢综合征、心血管疾病和炎症性关节炎。由于心血管疾病的发生，中重度银屑病的平均寿命缩短近5年。中重度银屑病患者患心血管疾病的危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖等的发生率普遍升高。吸烟、酗酒及抑郁现象在中重度银屑病患者中也普遍存在，导致心血管疾病死亡率升高。因此，建议中重度银屑病患者应进行心血管风险因素评估。

　　二、银屑病临床研究

　　局部治疗是大多数银屑病患者的一线治疗。近年来，一些小分子在不同阶段的临床研究中都有明显疗效，有望成为银屑病外用治疗新疗法。WBI-1001是一个新的非甾体类抗炎药物，通过抑制包括肿瘤坏死因子在内的多种促炎因子，以及抑制T细胞活性和渗透来影响T细胞。局部外用WBI-1001能够有效改善斑块状银屑病症状。局部外用含有STA-21（Stat3信号抑制剂）的药膏能够有效改善银屑病病情。AN-2728，一种含硼的局部注射抗炎复合物，能够抑制磷酸二酯酶4（PDE4）活性，从而抑制肿瘤坏死因子α、IL-12、IL-23等细胞因子的释放。AN-2728具有较好的疗效和治疗潜力，但还需进一步的研究来验证其远期安全性及适应证。局部应用托法替尼（tofacitinib）治疗银屑病尚待进一步研究。INCB018424是另一种JAK抑制剂，其1%和1.5%的乳膏可以显著改善患者皮损厚度、红斑及鳞屑情况，减小皮损面积。患者耐受性较好，且不良事件发生较少。

　　阿普斯特（apremilast）［美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗银屑病和银屑病性关节炎］和托法替尼（美国FDA批准，用于治疗类风湿性关节炎）是治疗银屑病的新型口服制剂，在临床试验中取得了显著疗效。托法替尼作为JAK抑制剂，治疗银屑病的Ⅲ期多中心试验正在进行中。阿普司特通过抑制PDE4，进而降低细胞内的环腺苷酸，起到抑制免疫系统和角质形成细胞活性的作用。阿普司特治疗银屑病或银屑病性关节炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床实验数据已经取得，在大量临床试验中，它都显示了很好的安全性。不久的将来，这些制剂有望用于中重度银屑病的系统治疗。

　　第一代生物制剂（阿法赛特和依法利珠单抗）治疗银屑病时存在一系列治疗相关不良反应，包括：疾病反弹、疾病新发、进行性多灶性白质脑病（PML）等，它们也因此退出市场。目前用于治疗银屑病的生物制剂主要有：依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗，以及第三代生物制剂优特克单抗，是首次针对IL-12/23而研制的生物制剂。目前，多种针对Th17轴的生物制剂正在研发，包括secukinumab和ixekizumab（IL-17A拮抗剂）、brodalumab（IL-17受体单抗）、tildrakizumab和guselkumab（IL-23单抗）。正如上一代生物制剂一样，这些新制剂为皮肤科医师治疗银屑病提供了更多更广泛的选择，也让我们能够更好地认识这个复杂的炎症性疾病。

　　三、未来银屑病研究存在的问题及方向

　　以人体为主的临床和转化医学研究使人们能够更好地认识银屑病发病的免疫机制，从而研制出新型的免疫制剂。尽管人们已经取得了较大的成果，但很多问题仍然需要解决。未来银屑病领域诊疗及研究的趋势可能会体现在以下几个方面。

　　1.更加强调整体治疗：目前越来越多研究表明，银屑病不只是皮肤表面的疾病，同时伴有人体的多系统异常和损害，因此对银屑病的治疗也应强调针对合并症同时治疗，在减少皮肤损害的同时是否可以减少系统损害；此外，心理并发症的治疗和疾病管理也将成为银屑病治疗中不可或缺的部分。

　　2.个体化医疗概念的提出：除了传统意义上考虑到患者病情、需求、耐受度、经济承受能力及治疗史以外，未来的研究还将致力于如何确定某个可以预测个体是否患病的遗传标记，确定哪个药物最有效或是预测特定药物的反应性、药物不良反应如何。

　　3.对药物安全性的重视：随着对银屑病发病机制的不断深入研究，将会有更多新的生物制剂和新型口服药物用来治疗银屑病。今后主要的研究重点是这些生物制剂的使用是否具有远期安全性和疗效的长期稳定性。因此我们不仅需要进行长期的药物安全监视，还要进一步关注关于生物制剂抗药性、抗抗体的产生等问题。

　　4.运用系统生物学的方法深入研究银屑病发病机制：目前银屑病的确切发病机制仍旧是一个谜，传统的遗传学、免疫学研究各有局限性。未来需要利用系统生物学理论和方法，系统整合各种“组学”，结合转化医学研究，深入研究银屑病易感基因、基因交互作用、生化、免疫、内分泌代谢、神经精神等通路及调控网络，选择更直接、更具特异性的靶点，调控银屑病发病相关的免疫炎症反应，同时尽可能减少不良反应风险。

　　5.关于银屑病的许多免疫学基础问题：如，抗原是如何导致T细胞免疫应答的、银屑病皮损免疫耐受缺陷机制，感染导致银屑病的具体机制也需要进一步研究。

　　总之，持续深入地对银屑病的临床与机制问题进行研究，将有助于我们更清楚地认识银屑病的发生，从而发现更新的治疗手段。我们相信未来可以根据患者的基因表达谱来进行疾病的分子分型，从而达到个体化的有效治疗，最大程度提高银屑病患者的生活质量。