黄褐斑的药物治疗进展

　　黄褐斑是一种常见的获得性色素沉着性疾病，多见于育龄妇女。皮损主要发生于面部，对患者的外貌和生活质量造成影响。本病至今无确切有效的治疗方法。现有的治疗手段包括药物治疗、化学剥脱、激光及联合治疗等，其中药物治疗仍为首选。

　　局部治疗

　　一、酪氨酸酶抑制剂

　　1.氢醌：可竞争性抑制酪氨酸酶活性、抑制黑素细胞中DNA及RNA的合成、加速黑素细胞的降解。常用浓度为2%～5%的乳膏，每晚1次，5～7周显效，可维持治疗3个月至1年。不良反应的发生与浓度和时间相关。

　　2.壬二酸：通过干扰线粒体的呼吸链和DNA合成起到细胞毒及抗增殖作用，抑制酪氨酸酶活性，主要作用于高活性的黑素细胞，抑制黑素生成。外用常见浓度为15%～20%的乳膏，每天2次，1～2个月后起效，但需持续应用数月，最长可至8个月。

　　3.熊果苷：可抑制酪氨酸酶活性及黑素小体成熟。

　　4.甘草萃取物：具有抑制酪氨酸酶活性及抗炎作用。目前国内外仍缺乏此药疗效的可靠试验数据。

　　5.曲酸：通过螯合铜离子抑制酪氨酸酶活性，诱导角质形成细胞分泌IL-6，从而抑制黑素合成。

　　二、抑制黑素小体转运：黄豆萃取物：通过抑制蛋白酶活化受体-2，使色素消退。但在针对黄褐斑治疗方面，目前尚缺乏可靠的临床对照试验。

　　三、加速表皮更新：维A酸：通过抑制酪氨酸酶的转录干扰黑素合成，缩短表皮更替时间，促进角质形成细胞脱落。在与其他药物联合时，可促进后者的渗透，提高疗效。临床应用浓度为0.05%～0.1%，治疗黄褐斑一般用药24周左右见效。

　　四、抗氧化剂：维生素C通过螯合铜离子抑制酪氨酸酶活性，抑制多巴醌的氧化，预防自由基的产生，还可使被氧化的黑素减少。同时具有预防紫外线诱导产生自由基对皮肤造成损伤的作用，因可被保存于表皮中，因此，较防晒乳膏的光防护作用强。

　　五、三联霜（4%氢醌+0.01%氟轻松+0.05%维A酸）：用维A酸避免氢醌氧化，增加后者渗透性；糖皮质激素降低氢醌、维A酸的刺激性，并通过减少细胞代谢，抑制黑素生成。一项前瞻性大样本随机双盲试验将4%氢醌、0.01%氟轻松、0.05%维A酸与任2种药物组合进行对照，结果显示：三联霜组中有77%达到治愈或显效，而两药联合组为46.8%。随后的多项临床研究均支持此配方的疗效，使4%氢醌、0.01%氟轻松、0.05%维A酸成为目前治疗黄褐斑的一线治疗方案。另有研究发现，8周疗程的三联霜疗效较单用4%氢醌，皮损改善更明显。

　　六、其他

　　1.绿茶萃取物：主要由具有抗氧化、抗炎及抗癌作用的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、表没食子儿茶素、表儿茶素等多酚类化合物组成，其中EGCG是重要的活性成分。具有剂量依赖性的调控黑素生成之能力。

　　2.小眼畸形相关转录因子（MITF）-siRNA乳膏：作为黑素细胞信号转导通路下游的信号分子，在黑素细胞分化、发育、功能调节中起到重要作用；同时，作为Rab27A的关键性转录因子，调控黑素小体的转运过程。MITF-siRNA可抑制MITF基因的表达，从而抑制其下游的酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相关蛋白-1、酪氨酸酶相关蛋白-2基因等的表达，调控酪氨酸酶转录及成熟过程，最终使黑素生成减少。有研究者采用含有0.005%MITF-siRNA乳膏治疗黄褐斑，取得安全、满意的疗效。

　　系统治疗

　　一、抗氧化剂：维生素C、E，原花青素等是常见的抗氧化剂。一项多中心、双盲研究显示，维生素C、E联用较单用维生素C临床改善明显。一项单中心随机对照双盲试验中利用原花青素联合维生素A、C、E治疗60例菲律宾女性黄褐斑患者，试验组药物成分为原花青素24mg，β胡萝卜素6mg，维生素C60mg，维生素E15IU，每日2次，疗程8周，结果显示，黄褐斑面积及严重程度指数评分（MASI）及黑素测试评估均显效，未见明显不良反应，但尚缺乏长期随访资料。

　　二、氨甲环酸（tranexamic）：具有抗纤维蛋白溶解作用。该药可通过抑制纤溶酶原结合角质形成细胞，降低酪氨酸酶活性，抑制黑素合成。口服及局部外用氨甲环酸，组织学可见表皮中的黑素减少，血管和肥大细胞数量下降；发现治疗后皮损的黑素指数降低，非皮损处则相反，该药可能对皮损及非皮损部位的作用不同。

　　综上所述，药物治疗在黄褐斑中大多取得较好的疗效，建议联合用药并利用三联霜控制复发，植物萃取物如大豆、甘草、绿茶萃取物等虽然在治疗色素沉着性疾病获得满意疗效，但在黄褐斑治疗方面尚缺乏足够证据。随着对黄褐斑发病机制的深入研究；以及基因工程药物的出现，可能为本病的治疗提供新思路。