血管性胎记相关综合征的遗传学研究进展

　　血管性胎记通常单发，少数多发，多数在出生后即存在，或出生后不久发生，也是某些遗传综合征的临床表现之一。血管性胎记分为血管瘤和血管畸形。血管瘤是一种血管良性肿瘤，不同于血管畸形，以血管内皮细胞过度增殖为特征，有自发消退倾向；而血管畸形为非肿瘤性的血管发育异常，组织学上表现为血管结构异常，内皮细胞仍处于静息状态，主要有毛细血管畸形和静脉畸形。

　　血管瘤

　　Ye等已证实，在散发性血管瘤的体细胞中，发现TEK基因突变率较高。Boscolo等证实，JAGGED1信号调节血管瘤起源的细胞外膜细胞分化，表明其在血管瘤发生中起到重要作用。血管瘤增生期巨噬细胞趋化蛋白-1、uPAR和IL-6表达有明显差异，同时证实抑制核因子-κB能抑制促血管瘤生长的血管内皮生长因子-A。

　　大样本统计资料分析证实，家族性血管瘤患儿皮损中存在体细胞基因突变。Walter等发现3个血管瘤家系中存在与染色体5q31-5q33相连锁的易感基因位点，位于D5S1469和D5S211之间，遗传距离为38CM。该区域内有3个与家族性血管瘤发病相关的候选基因，编码产物分别为：成纤维细胞生长因子受体-4、血小板衍生的生长因子受体-B和FMS相关酪氨酸激酶-4，这些与家族性血管瘤相关的基因及其编码蛋白，还可能与散发性血管瘤发生有关。Blei等报道6例血管瘤家系，发病均符合常染色体显性遗传模式，呈不完全外显。

　　毛细血管畸形

　　1.毛细血管畸形又称葡萄酒色斑（PWS），大多数PWS为散发、单个皮损，但少数PWS表现为不完全外显和近常染色体显性遗传特征［11］。Eerola等通过对17个PWS家系进行研究，发现6家系与RASA1突变有关，所有存在基因突变的PWS典型皮损表现为：粉红到红色、多发、面积小、卵圆形，其中有一PWS家系中存在高速血流量血管畸形；另11个家系中有9人未发现RASA1突变，皮损位于颈项区且皮损面积较大呈暗紫红色。近期研究发现，毛细血管畸形可能与X染色体遗传有关。有报道，1例Turner综合征患儿毛细血管畸形与X染色突变相关，伴有鳞屑的毛细管畸形发生与Xp11.3-q12突变有关。Hershkovitz等在3个常染色体显性遗传性毛细管畸形家系中发现3种不同的RASA1突变点，提示临床病例中有关RASA1突变比先前定义的RASA1突变范围更广，包含了非高流速的遗传性毛细血管畸形病灶。

　　2.毛细血管畸形是某些综合征的皮肤表现：

　　(1)毛细血管畸形-动静脉畸形综合征（CM-AVM）：其典型皮损特点为面积小、多病灶，皮损部位无特异性，颜色粉红、鲜红或紫红色常伴有周边苍白圈，常为常染色体显性遗传模式，已证实与RASA1基因突变有关。

　　(2)遗传性良性毛细血管扩张症（HBT）：毛细管畸形为单纯的血管畸形造成，而HBT则由于局部毛细血管扩张导致组织障碍，属于ACVRL1，ENG和SMAD4突变。在部分家系中会出现HBT和毛细血管畸形症状相重叠，可能存在基因表型相同。McDonald等研究进一步证实，HBT和毛细血管畸形存在相同临床表现。

　　(3)遗传性出血性毛细血管扩张症：又称Osler-Rendu-Weber或Rendu-Osler-Weber综合征，最近的流行病学研究显示其发病率为12.5/10万～20/10万，是一种血管壁结构发育异常、以出血和血管畸形为特征的常染色体显性遗传性疾病，根据分子遗传学机制的不同可分为3型，与位于染色体9q3411的endoglin基因或位于12q11-q14的活化素受体样激酶1基因发生突变有关。遗传性出血性毛细血管扩张症基本病变为全身毛细血管局部扩张，临床上患者表现为遗传性、血管畸形和出血素质三联征，并可形成血管瘤或动-静脉瘘。

　　静脉畸形

　　静脉畸形典型临床表现为在皮肤或黏膜部位出现柔软、可压缩蓝色病变皮损。大约94%的患者表现为散发静脉血管畸形，与遗传相关的有显性遗传性皮肤黏膜静脉血管畸形（VMCM）综合征和显性遗传性球型细胞静脉血管畸形（GVM）综合征。

　　VMCM综合征存在体细胞Tie2/Tek突变，所有基因突变均会导致Tie2受体的高度磷酸化。49.1%散发性静脉畸形患者有Tie2体细胞突变。其中包括一个L914F变化（85%）和一些双重突变一并发生于同一个等位基因（15%）。提示可以通过Tie2信号通路抑制血管生成，为散发性静脉畸形患者拓宽了治疗途径。与VMCM综合征相似，GVM综合征可为大家族性遗传或散发病例基因突变。体细胞“二次攻击”性突变在GVM综合征患者出现染色体缺失，提示GVM综合征遵循不完全显性遗传规律，最新的研究认为，体细胞的单亲二体性造成了GVM多灶性损害。

　　蓝色橡皮疱样痣综合征为少见先天性疾病，又称Bean综合征，实质为静脉畸形而非典型血管瘤，畸形在出生后或童年时即可发现，可见于任何部位，以躯干及上肢多见。皮内及皮下紫蓝色突出的异常血管，质地似软橡皮，可压缩，压力解除后立即恢复。常伴有内脏同样病变，常发生消化道出血。组织学可见成团扩张的毛细血管，管腔被覆薄层内皮细胞。文献报告约40余例，国内尚未见报告。可表现为常染色性显性遗传，第9号染色体短臂点突变，但多为散发性。

　　综上所述，研究发现与遗传相关的血管性胎记，包括婴儿皮肤血管瘤、毛细血管畸形和静脉畸形等，发病机制在分子水平的研究进展为这类疾病的治疗提供了新目标，有利于建立个性化的治疗方案，为患者提供更合适的治疗措施。