Stevens-Johnson综合征(SJS)及中毒性表皮坏死松解症(TEN)是一组主要与药物相关的皮肤黏膜严重受累的疾病。本病虽然少见,但病情严重,死亡率高,确切的发病机制尚不明,临床治疗棘手。角质形成细胞(KC)的死亡机制是发病机制中的关键,本病早期即出现角质形成细胞的凋亡,并很快形成广泛的累及表皮全层的坏死。
凋亡和坏死既有区别又有联系。大多数急危重症中细胞死亡的主要方式是坏死,导致损伤级联放大,且发生较凋亡更为迅速。尽管临床表现与烧伤相似,TEN发生的坏死有别于烧伤,后者是一个在外界压倒性的物理、化学损伤下发生的被动的无序性的过程。近来发现坏死也并非都是无序的,坏死性凋亡是2005年提出的不依赖caspase可调控的细胞死亡方式。
一、KC的凋亡
1.药物代谢产物:有作者提出亲电子的药物活性代谢产物可通过线粒体的损害导致凋亡。其机制可能是活性氧簇产生如肿瘤坏死因子(TNF)α等前炎症因子,损伤细胞器。
2.免疫细胞:
CD8+细胞毒T细胞:药物引起的CD8+T细胞克隆增殖,通过其细胞毒作用引起组织损伤被认为是TEN的特征性免疫机制。CD8+T细胞通过穿孔素-颗粒酶和Fas-FasL两条途径引起KC凋亡。
自然杀伤细胞(NK细胞):已有研究发现,CD94/NKG2C表达于疱液中的NK细胞上,通过识别KC表达的人白细胞抗原E受体介导天然免疫,与CD8+T细胞一样,通过脱颗粒作用杀伤KC。
单核细胞:TEN皮损处浸润的单核细胞表达共刺激分子如CD80/86、CD137L,后者与T细胞表面的受体CD28、CD137结合,传递除T细胞受体-抗原肽-主要组织相容性复合物之外的辅助信号。
调节T细胞(Treg细胞):Treg细胞的数量减少及功能下降可导致T细胞的活化增殖。研究发现,在11例TEN患者中,外周血中的CD4+CD25+FoxP3+Treg尽管频数上与健康对照无差异,但功能明显受损。
3.细胞因子:局部浸润的免疫细胞还可释放许多细胞因子参加免疫反应,诱导KC凋亡。TNF-α:已有发现,TEN中单核细胞及KC高表达TNF-α。近年来TNF-α单克隆抗体
如英夫利西、益赛普在TEN的治疗中显示了较好的疗效,提示深入研究TNF-α作用机制的必要性。
可溶性FasL(sFasL):免疫细胞释放的sFasL可不依赖细胞接触作用于靶细胞。
颗粒溶素:有作者在TEN疱液中发现,高浓度的颗粒溶素,在细胞模型中清除颗粒溶素可减轻细胞毒反应,在鼠模型中注射颗粒溶素可诱发TEN样表现。
TNF相关凋亡诱导配体和TNF相关弱凋亡诱导分子:两者均为死亡受体的配体,通过激活死亡结构域,诱导靶细胞凋亡。
二、角质形成细胞坏死
较之于凋亡,本病KC坏死的研究较少。警报素是一种内源性危险因子家族,通常在病原体入侵或各种理化及机械外力等作用下,导致组织细胞损伤和发生非程序性死亡时迅速释放,但在细胞凋亡时不会产生;也可在病原相关分子模式和促炎细胞因子等炎症介质刺激下,诱导固有免疫细胞合成分泌。在加剧了局部炎症反应的同时,还放大了全身的免疫反应。发现警报素家族S100A和α防御素在SJS/TEN的急性期外周血单个核细胞中表达。
三、结语
在SJS/TEN中,KC从凋亡到坏死的机制复杂,需要指出的是,这些机制是在特定的遗传背景下发生的。此外,缺乏可靠的动物模型、临床病例的异质性也使得本病研究更为困难。但本病是目前较为严重的皮肤科疾病之一,且一直缺乏有效治疗手段,加强其重视程度和加强研究是非常有必要的。
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