核因子E2相关因子2信号通路及其在紫外线致皮肤蛋白氧化应激损伤中的作用

　　一、核因子（NF）E2相关因子2（Nrf2）信号通路及其调控机制

　　Nrf2能与NF-E2珠蛋白基因启动子结合，是调节抗氧化应激反应的重要转录因子。近年来，一直认为，Nrf2只有6个功能域Neh1-6区，研究发现，Nrf2的第7个功能域Neh7，位于Neh5和Neh6区之间，包含209~316个氨基酸，是与视黄醇类受体相互作用的区域，该功能域是一潜在的药物靶点，在肿瘤及代谢性疾病的防治中可能起作用。Nrf2-Keap1-ARE信号通路是抗氧化应答机制中最重要的信号通路。

　　蛋白激酶C和丝裂原活化蛋白激酶等多种激酶途径可能参与Nrf2的磷酸化过程。蛋白激酶C介导的Nrf2磷酸化可能是Nrf2核易位的关键因素，Nrf2磷酸化后，使得蛋白激酶对Nrf2的降解作用减弱。

　　二、蛋白氧化应激损伤及其机制

　　蛋白氧化是指蛋白质由ROS直接诱导或经与氧化应激生成的副产物反应而间接诱导发生的共价改变。正常生理情况下，ROS在生物体内的生成与清除处于动态平衡状态，当各种因素使得这一平衡被打破，导致ROS浓度超过生理限度从而损伤生物大分子，蛋白质是ROS作用的主要目标。ROS主要氧化蛋白质的主链和侧链。ROS对蛋白质的主要作用包括修饰氨基酸残基，导致蛋白质结构和构象及免疫原性改变，造成肽键断裂，形成蛋白质的交联聚合物等。

　　三、紫外线致皮肤蛋白氧化应激损伤的机制

　　紫外线可以干扰细胞信号转导过程，产生过量的ROS，一旦ROS生成的量超过机体抗氧化系统的清除能力时，氧化应激便会发生，这与皮肤晒伤、色素沉着，光老化和皮肤癌密切相关。紫外线照射后局部皮肤中开始出现白细胞浸润，这些白细胞能产生大量的ROS。经紫外线反复照射后，皮肤细胞中的线粒体受损，导致电子传递和氧化磷酸化功能缺陷，皮肤细胞中开始出现过量的ROS。过量的ROS还可以损伤线粒体DNA，引起DNA突变，激活原癌基因，导致皮肤肿瘤的发生。

　　四、Nrf2信号通路在紫外线致皮肤蛋白氧化应激损伤中的作用

　　在生理条件下，Nrf2在细胞质中与Keap1结合而被抑制，而当紫外线照射发生氧化应激或产生过量ROS时，半胱氨酸在Keap1中的残留量会增加，导致Keap1活性变弱，Nrf2和Keap1解离，Nrf2进入细胞核，与sMafs蛋白形成异源二聚体，并和ARE连接在一起。抗氧化酶类作为Nrf2信号通路的主要调节蛋白，是维持机体氧化还原平衡的重要因素，通过催化自由基转化为无毒物质和增加其水溶性从而利于自由基排除来发挥作用。Nrf2激活剂通过激活Nrf2依赖的基因表达，在应激条件下对皮肤起到保护作用。

　　五、结语

　　紫外线照射可以引起多条信号转导通路异常，紫外线照射产生ROS，而ROS产生过量的自由基使得蛋白质氧化发生蛋白氧化应激，Nrf2被激活，并通过调节抗氧化酶类和Ⅱ相解毒酶基因的表达，清除过多的自由基，保护蛋白质，增强机体抗氧化应激的能力。