Wnt通路及抑制因子对黑素细胞调控作用的研究进展

　　Wnt信号通路主要由Wnt配体蛋白、细胞膜上受体、胞质内信号转导和核内转录调控等部分组成，其调节转录辅助因子β连环蛋白的稳定性，与肿瘤、骨质疏松、衰老、退化障碍等多种人类疾病有关。

　　一、细胞外配体蛋白

　　Wnt通路包括经典通路（β连环蛋白依赖通路）和非经典通路（β连环蛋白非依赖通路）。在参与调控经典通路的Wnt蛋白中，对黑素细胞功能影响最大的是Wnt1和Wnt3a，其参与了黑素细胞的发育，具有内皮素依赖性，促进黑素细胞数量增加。作为非经典途径的代表分子，Wnt5a促进黑素肿瘤的发生、侵袭和转移，Wnt5a在黑素瘤中的作用已受到重视。有研究发现，Wnt5a不仅可以激活非经典途径，还可以通过抑制经典途径β连环蛋白的作用阻止经典途径的过度活化，起到抑制经典Wnt途径的作用。

　　二、细胞内信息分子

　　Wnt蛋白通过与细胞表面受体复合物跨膜蛋白/共同受体低密度脂蛋白受体相关蛋白结合启动细胞内β连环蛋白聚集，β连环蛋白进入细胞核，与T细胞因子相互结合形成复合物，与其他转录辅助因子共同启动下游靶基因的转录。非经典途径比经典途径更为复杂，已发现的有：Wnt/Ca2+通路，为Wnt信号引起细胞内Ca2+水平增加，通过钙依赖性激酶、钙调蛋白和转录因子T淋巴细胞核转录因子发挥效应，该途径还可抑制Wnt/β连环蛋白通路。

　　在细胞核内转录调控的研究中，小眼畸形相关转录因子（MITF）是调节黑素细胞黑素合成最重要的转录因子，对黑素细胞发育，功能和生存起重要的调控作用。有研究应用含MITFsiRNA制成的软膏治疗黄褐斑取得疗效。

　　三、Wnt通路抑制因子

　　Wnt通路的细胞外拮抗剂根据作用方式分为两类：一类是通过直接与Wnt蛋白结合抑制Wnt信号转导，包括分泌型卷曲相关蛋白家族、Wnt抑制因子1等；第二类是通过结合Wnt受体复合体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6抑制Wnt信号通路，目前仅发现Dickkopf家族属于此类。WIF-1属于Wnt分子胞外抑制剂中的分泌型卷曲相关蛋白家族，研究认为，WIF-1主要由黑素细胞产生，黄褐斑患者皮损区较周围正常皮肤中WIF-1的表达升高，因此，WIF-1可能促进黑素合成。有学者则认为，WIF-1主要由角质形成细胞和成纤维细胞分泌，黑素细胞中基本检测不到，分泌后作用于黑素细胞，WIF-1表达的降低导致Wnt蛋白升高，使因磷酸化降解的β连环蛋白减少，作用于细胞核的β连环蛋白增多，促进了酪氨酸酶的表达和黑素小体的转运。

　　综上所述，Wnt通路及抑制因子对黑素细胞的调控机制复杂，经典与非经典通路在黑素细胞发展的不同时期发挥不同的作用并相互影响。深入探索其调控机制并对其进行干预对临床色素性疾病的治疗具有意义。