斑驳病致病基因的研究进展

 　　斑驳病是一种少见的常染色体显性遗传病。临床表现为先天性白斑，其大小通常不随年龄增长而变化；白斑主要累及额部中央，呈三角形或菱形，常合并白发，称为白色额发，胸、腹、四肢等部位亦可见白斑。组织病理学显示，白斑部位黑素细胞完全缺失。该病具有遗传异质性，大多数由kit基因突变引起，kit基因突变使发育早期的成黑素细胞在神经嵴的增殖或迁移缺陷，引起黑素细胞缺失，从而导致斑驳病的发生。目前研究表明，该病尚存在其他致病基因，如SLUG基因、MC1R基因。

　　1、kit基因

　　kit基因是一种原癌基因，也称为c-kit或CD117基因，起源于HZ4猫肉瘤病毒，主要编码受体酪氨酸激酶（RTK）。kit在多种细胞中表达，其中有胃肠道Cajal细胞、肥大细胞、造血干细胞、生殖细胞、黑素细胞以及这些细胞的肿瘤等。kit基因是斑驳病的主要致病基因，约75%斑驳病患者存在kit基因杂合突变。

　　kit基因型与临床表型的关系：斑驳病临床表型的严重程度与kit基因突变位点密切相关，且与kit受体蛋白功能缺失程度一致。kit基因细胞外配体结合域的突变，形成无功能kit受体蛋白，约50%kit受体蛋白功能缺失，导致kit依赖的信号转导通路出现单倍剂量不足效应，引起轻的临床表型，患者表现为白额及腹侧躯干较小的白斑，或仅有白色额发，甚至无白斑及白发。有研究对1个中国斑驳病家系的调查发现，kit外显子13的杂合突变c.1900ins4（ATGA），该移码突变导致翻译提前终止，截短的kit多肽由胞外配体结合域、跨膜域和胞内TK域近端部分组成，使该家系14例患者白斑累及皮肤表面积从<5%到>40%不等，临床表型介于轻至重型之间；还有学者在1个中国斑驳病家系检测到错义突变c.2590T>C，该突变位于kit蛋白的TK2域，导致丝氨酸转变为脯氨酸（p.ser864pro），引起严重的临床表型。该学者指出大多数中国斑驳病患者的突变位于kit的TK1和TK2域，且导致严重的临床表型，并提出这是中国斑驳病不同于其他种族的特点。

　　遗传方式与外显：目前大多数斑驳病家系遗传方式支持常染色体显性遗传，但有学者提出，斑驳病的常染色体显性遗传方式可能需要重新评估，可以被描述为中间型而不是真正的显性遗传方式。有作者提出，kit突变导致的斑驳病白斑特征可能不完全外显。斑驳病纯合子的临床表型比杂合子更严重。

　　2、SLUG基因

　　SLUG（SNAI2）基因，又称锌指神经嵴转录因子，位于人染色体8q11，长4034bp，包含3个外显子，其编码蛋白为SLUG蛋白，相对分子质量约30000，由5个锌指结构组成，是锌指蛋白基因家族的一员。有学者通过对斑驳病患者进行SLUG基因突变检测分析，证实SLUG基因是导致斑驳病的另一个致病基因。

　　3、人类黑质皮素受体1（MC1R）基因

　　MC1R基因位于染色体16q24.3，目前认为由1个外显子组成。MC1R编码的蛋白质属于G蛋白耦联受体家族。有学者对1例患斑驳病和赤褐色头发的日本女孩进行kit和MC1R编码区的DNA基因组进行测序，发现kit基因的错义突变p.P832L和MC1R基因的纯合子变异体p.I120T。p.P832L突变位于kit基因的TK2域的高度保守的酶切位点，这两个突变共同存在的情况下导致独特的头发颜色。

　　4、结语

　　大多数斑驳病是常染色体显性遗传，但是否存在其他遗传特点或不完全外显尚需进一步统计分析。尽管kit基因突变位点与临床表型的关系密切，但有少数研究报告其基因型与临床表型不相符，原因尚需进一步探讨。SLUG、MC1R基因突变与斑驳病的发生相关，但对这两个基因的研究很少。