氧化应激在系统性硬皮病发病中的作用

　　系统性硬皮病（SSc）是一种自身免疫性疾病，其确切病因不明，可能与微血管病变、免疫反应、细胞外基质合成过多相关。有作者提出活性氧（ROS）过量产生与SSc发病机制有关，SSc患者体内存在异常的氧化还原状态，即氧化和抗氧化状态失衡，这种失衡最终会使体内ROS等活性产物增多，大量研究表明，这些活性产物可能是导致SSc发生发展的重要因素。

　　1、氧化应激的概念

　　氧化应激由ROS介导。氧在机体组织正常代谢过程中，可以形成自由基。生理条件下机体内产生的ROS能被抗氧化防御体系清除，从而保持ROS产生与清除平衡，限制其对细胞的损害。任何原因引起体内ROS过量生成和（或）机体抗氧化系统受损，进而导致活性氧及其相关代谢产物过量聚集、引起组织损伤的过程，即为氧化应激。

　　2、SSc中过度氧化应激存在的证据

　　近年来，有文献报道，氧化应激标志物8异前列腺素F2α，为自由基催化的花生四烯酸过氧化产物在SSc患者体液中升高。研究发现，8异前列腺素F2α与SSc微血管损伤严重性正相关，与一氧化碳弥散功能负相关，并随着肺损害的加重而增加。有研究表明，抗氧化治疗可以改善纤维化。在统计学上，HLA抗原（A23、B18、DR11）与SSc患者相关，虽然其没有与某种亚型直接相关，但其产生却与更加严重的临床表现有关。国外已经针对系统性硬皮病进行了多次全基因组关联分析研究，发现多个HLA相关基因及非人类白细胞抗原相关基因。最近的全基因组关联分析（GWAS）研究显示，HLA-DQB1（ACA+）、HLA-DPA1/B1（ATA+）及NOTCH4（ACA+）与SSc及其自身抗体出现相关。

　　3、SSc中过度氧化应激产生的机制

　　目前，微血管病变被认为是SSc发病的始动因素之一，亦是SSc发病机制的中心环节。SSc患者早期可出现雷诺现象，即当遇冷或情绪激动时，手指及脚趾会变白、变紫，最后变红，长期反复发生容易造成指（趾）尖部位的缺血、溃疡及坏死，其病理改变是肢端小动脉持续性痉挛导致毛细血管灌注缓慢，血流减少或缺乏，待痉挛缓解后又出现血流再灌注现象。缺血再灌注是ROS产生并且导致组织损伤的一个重要原因。

　　4、氧化应激在SSc纤维化过程中的作用

　　一些学者提出，在系统性硬皮病发生的初始阶段，患者体内激活的成纤维细胞能产生大量的活性氧，使机体处于一种过度的氧化应激状态，在这一状态下，大量产生胶原蛋白Ⅰ，促使组织纤维化。研究发现，Toll样受体（TLR）与SSc的发生发展有密切关系，能够激活与适应性免疫有关的基因，同时也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，氧化应激所产生的ROS等内源性分子能够激活TLR；细胞外基质合成增多并过量沉积是SSc的重要病理特征之一，有作者通过原位杂交证明，SSc中部分成纤维细胞表达Ⅰ型、Ⅲ型前胶原mRNA明显增多，说明有高胶原产量的成纤维细胞亚群的存在；ROS能够通过调节蛋白激酶和蛋白磷酸酶受体途径来调节信号转导，促进炎症因子如血小板衍生因子、TGF-β表达，产生级联放大效应，导致纤维化的产生；在SSc疾病发生发展的过程中，成纤维细胞起重要作用，成纤维细胞可分泌大量的胶原蛋白，导致细胞外基质沉积，过量的细胞外基质沉积导致各器官纤维化的发生，ROS能够刺激成纤维细胞增殖。

　　5、结语

　　越来越多的证据表明，SSc患者体内存在过度的氧化应激状态，这种状态是通过特定的病理途径产生，并能激活人体内一系列的信号通路产生级联放大效应，从微血管损伤、免疫反应以及细胞外基质等方面导致各系统的纤维化，启动和促进了疾病的发生与发展。研究氧化应激在SSc纤维化发生机制中的作用，不仅有助于深入探讨其发病机制，也为临床治疗提供了新的思路。