系统性硬皮病的遗传学研究进展

　　系统性硬皮病（SSc）是一种多系统性自身免疫性疾病，其病理基础为微血管异常、免疫异常激活，并最终导致了皮肤及内脏器官的过量纤维化。系统性硬皮病有着不同的、相互重叠且分界并不清楚的许多亚型，临床上，根据皮肤的受累程度，系统性硬皮病可以分为两个主要亚型：局限性系统性硬皮病以及弥漫的系统性硬皮病。两种亚型都可以累及内脏器官。

　　SSc确切的发病机制尚未完全明确，但SSc的发病是在遗传易感的基础上，接触特定环境因子的机制被大多数人所认同，这些特定的环境因子可以在表观层面引起改变，继而导致了一系列的分子层面的改变，最终导致SSc。

　　1、SSc的遗传学研究

　　在有SSc家族史的人群中，SSc的发病率高于一般人群的发病率，提示SSc的确是一种遗传易感的疾病。但是，SSc并非孟德尔遗传的单基因病，而是一种复杂的多基因疾病。阳性的家族史会增加人群的相对危险度，相对危险度在同胞中会增加15~19倍，而一级亲属中会增加13~15倍。SSc具有明显的种族差异性，欧洲SSc的发病率要明显高于亚洲人群。

　　2、与SSc关联的人类白细胞抗原（HLA）基因

　　HLA系统的种类是可以遗传的，并已经被证明与包含SSc的很多免疫疾病的发病有关。

　　在统计学上，HLA抗原（A23、B18、DR11）与SSc患者相关，虽然其没有与某种亚型直接相关，但其产生却与更加严重的临床表现有关。国外已经针对系统性硬皮病进行了多次全基因组关联分析研究，发现多个HLA相关基因及非人类白细胞抗原相关基因。最近的全基因组关联分析（GWAS）研究显示，HLA-DQB1（ACA+）、HLA-DPA1/B1（ATA+）及NOTCH4（ACA+）与SSc及其自身抗体出现相关。

　　3、与SSc相关的非HLA基因

　　有研究发现，在SSc患者的基因中SNP位点都有改变。在GWAS研究中发现，IRF8基因的位点rs11642873和GRB10基因的位点rs12540874均可能与局限性SSc发病相关。骨桥蛋白在SSc患者中高度表达并在皮肤纤维化中起作用。巨噬细胞迁移抑制因子在炎症及免疫反应中都有重要作用，有文献报道，Toll样受体基因也和SSc的致病有所关联。

　　4、SSc的遗传易感性研究前景

　　近年来在自身免疫性疾病中，对基因拷贝数变异的研究也进行了大量工作，针对SSc患者的基因拷贝数变异研究或许能为SSc的易感性研究开辟一条新的思路。表观遗传学研究是目前探讨基因与环境相互作用导致疾病的重要方向。对于SSc患者，有作者报道了FLI1基因的甲基化和组蛋白乙酰化可能与SSc的发病有关，并在体外成纤维细胞培养中得到证实。

　　目前研究确定了遗传因素在SSc生理病理过程中占有重要地位。作为一种多因素疾病，某些位点的多态性可能是导致疾病发病的危险因素。然而，这些简单多态性的影响有限，当相关性研究在更广泛的群体中进行，疾病不同表型的复制模型更加精确时，或对SSc易感基因和该病生理病理过程的揭示带来新的帮助。