先天性角化不良的遗传学进展

　　先天性角化不良（DC）是一种少见的具有临床特征和遗传异质性的遗传综合征，分为X染色体隐性、常染色隐性遗传和常染色体显性遗传方式。研究表明，60％的先天性角化不良患者存在已知基因的突变，至今发现的所有致突变的基因在端粒酶活性、组装或者端粒完整性上均起作用。

　　1、X染色体隐性遗传型DC：

　　最常见的遗传方式，30%DC家系为X染色体隐性遗传。DKC1的突变引起DC的严重程度有不同。大部分DKC1引起经典型DC，表现为男孩出生时正常，10岁左右会出现黏膜的临床症状，20岁左右会出现骨髓衰竭，30岁左右会死于骨髓衰竭并发症、出血和感染。然而，也有些DKC1突变的男性会出现宫内发育延迟，免疫缺陷，小头畸形，小脑发育不全，再生障碍性贫血，这被称为Hoyeraal-Hreidarrson（HH）综合征，而有些可以没有症状。DKC1亚型突变与HH综合征发病相关，一些DKC1突变的患者有DC和HH综合征患者的重叠症状。

　　2、常染色体显性遗传型DC：

　　研究发现了TERC的杂合子突变，证明DC和端粒酶的直接相关性，大约5%DC家系为TERC突变。随着DC患者和再生障碍性贫血患者TERC突变的发现，一些学者检测了不明突变患者的TERT突变，虽然TERT在不同人群存在基因多态性，但最终还是发现了DC和再生障碍性贫血患者中存在TERT突变。有作者发现，TINF2是DC家系的突变基因，即TINF2的杂合子K280E突变，这个家系中的DC患者均具有短端粒。

　　3、常染色体隐性遗传型DC：

　　学者用候选基因的方法，发现2个家系存在NHP2基因突变。一个是纯合子Y139H突变，另一个是杂合子突变（V126M和X154Arg）。第1例患者表现为甲营养不良，血小板减少，生长和精神生长受限和其他一些与DC不同的表现。第2例患者表现为全血细胞减少的经典型DC，两者都具有短端粒和低水平TERC。有学者在2个TCAB1突变患者家系中，发现先证者都表现为经典的黏膜皮肤三联征，骨髓衰竭，端粒长度低于正常对照组的第一个百分位数。他们父母都是携带一个突变的等位基因的正常个体，且端粒长度正常。因此，与DC相关TCAB1突变是通过常染色体隐性遗传。

　　4、结语

　　DC不同基因突变引起的疾病类型不尽相同，DKC1突变者多表现为经典型DC，少数表现为HH综合征。DC表现有明显异质性，在相同基因突变时，可以重叠表现其他疾病的症状。即使同一位点、同一外显子，基因突变的临床表现差异很大。在诊断时，可通过家系中发病情况判断是否为遗传病，之后对可疑患者进行DC致病基因筛查。