DNA甲基化与皮肤肿瘤的研究进展

　　表观遗传学研究提示，皮肤肿瘤中存在DNA异常甲基化。DNA异常甲基化影响癌基因和抑癌基因的表达以及基因组的稳定性，从而导致肿瘤的发生发展，DNA甲基化检测技术弥补了传统检测方法耗时长且不能大规模分析的缺点，为皮肤肿瘤的表观遗传学机制及大规模表观遗传学标志物的探寻和发现提供了高效的技术平台。

　　一、DNA甲基化

　　DNA甲基化是表观遗传学的重要内容之一，该DNA修饰方式在不改变基因序列的前提下实现对基因表达的调控。DNA甲基化导致肿瘤发生的主要机制为：①抑癌基因启动子区被异常甲基化，基因表达沉默进而导致肿瘤发生；②细胞周期调控基因甲基化异常，细胞调控周期紊乱使肿瘤细胞增殖过速；③肿瘤侵袭相关基因甲基化异常使肿瘤扩散转移，DNA损伤修复基因异常甲基化使肿瘤发生率增加。

　　二、DNA甲基化与皮肤肿瘤

　　研究证实，DNA甲基化异常与黑素瘤、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤的发生密切相关。

　　1DNA甲基化与黑素瘤：

　　Fibulin-1（FBLN1）是2013年发现的一种新的肿瘤抑制基因，通过研究发现，皮肤黑素瘤组织中启动子甲基化率明显高于瘤旁正常皮肤组织，该基因启动子区CpG岛发生高甲基化时FBLN1表达沉默进而导致黑素瘤的发生。研究显示，在皮肤黑素瘤患者中，FBLN1基因甲基化状态与总生存期呈负相关，因此，FBLN1基因启动子区域高甲基化可提供预后的潜在生物标志物，并可作为总体生存期的独立预测指标。DNA甲基化是肿瘤进展和转移的一个重要标志。黑素瘤脑转移与淋巴结转移者的基因存在差异甲基化CpG位点。所有异常甲基化基因中HOX家族成员受影响最为显著，黑素瘤脑转移患者中，HOXD9基因表达明显增高，表明HOXD9甲基化状态可能影响黑素瘤患者的预后。

　　研究表明，基因沉默可以加速黑素瘤进展，与预后不良有关，同时MAPK13异常甲基化可作为诊断皮肤原发性黑素瘤和良性色素痣的一个鉴别指标。

　　2DNA甲基化与皮肤基底细胞癌（BCC）：

　　BCC的发生与多种癌基因、抑癌基因以及凋亡调控基因的表达异常有关，如FHIT、PTCH1等。有作者在BCC患者中通过甲基化特异性PCR，结合亚硫酸氢盐的依赖限制性分析显示，FHIT肿瘤抑制基因启动子的超甲基化频率高达88％，其编码的FHIT蛋白表达全部缺失。结节性BCC比浅表性BCC更容易出现多个基因启动子区域甲基化。

　　3DNA甲基化与皮肤鳞状细胞癌（SCC）：

　　在癌细胞中,抑癌基因启动子区异常甲基化，基因表达沉默从而导致皮肤SCC发生。

　　4DNA甲基化与皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）：

　　T细胞主要凋亡机制是Fas途径,而Fas启动子区域存在多个CpG岛，启动子异常甲基化可以抑制Fas转录、蛋白表达，降低细胞凋亡敏感性，最终导致肿瘤发生。

　　三、结语

　　基因启动子区异常甲基化检测手段日益完善，皮肤肿瘤相关基因异常甲基化成为目前研究的焦点。随着对表观遗传学研究的深入以及新肿瘤候选基因的发现，DNA异常甲基化可作为肿瘤发生的生物指标，同时与其他标志物如基因突变等共同分析，将有利于提高肿瘤诊断的特异性，同时为肿瘤治疗及预后评估提供依据。