系统性硬化病的诊断与治疗

2016-12-06 来源：皮肤专家标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：SSc最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。约70%的患者首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他病症状(手指肿胀、关节炎、内脏受累)1-2年或与其他症状同时发生。

　　3诊断要点

　　3.1实验室检查

　　3.1.1常规实验室检查：

　　一般无特殊异常。红细胞沉降率（ESR）可正常或轻度增快。贫血可由消化道溃疡、吸收不良、肾脏受累所致，一般情况下少见。可有轻度血清白蛋白降低，球蛋白增高，可有多株高γ球蛋白血症和冷球蛋白血症。血中纤维蛋白原含量增高。

　　3.1.2免疫学检查：

　　血清抗核抗体阳性率达90%以上，核型为斑点型、核仁型和抗着丝点型，抗核仁型抗体对SSc的诊断相对特异。抗Scl-70抗体是SSc的特异性抗体，阳性率为15%-20%，该抗体阳性与弥漫性皮肤硬化、肺纤维化、指趾关节畸形、远端骨质溶解相关。抗着丝点抗体在SSc中的阳性率是15%-20%，是局限性皮肤型SSc的亚型CREST综合征较特异的抗体，常与严重的雷诺现象、指端缺血、肺动脉高压相关。抗RNA聚合酶Ⅰ/Ⅲ抗体的阳性率为4%-20%，常与弥漫性皮肤损害、SSc相关肾危象相关。抗u3RNP抗体阳性率为8%，在男性患者中更多见，与弥漫性皮肤受累相关。抗纤维蛋白Th/TO抗体阳性率约5%，与局限性皮肤受累和肺动脉高压相关。抗PM/Scl抗体阳性率为1%，见于局限性皮肤型SSc和重叠综合征（多发性肌炎/皮肌炎）。抗SSA抗体和（或）抗SSB抗体存在于SSc与干燥综合征重叠的患者。约30%的患者类风湿因子阳性。

　　3.2病理及甲褶检查

　　硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多，表皮变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。真皮和皮下组织内（也可在广泛纤维化部位）可见T细胞大量聚集。甲褶毛细血管显微镜检查显示毛细血管袢扩张与正常血管消失。

　　3.3影像学检查

　　X线检查可有两肺纹理增强，也可见网状或结节状致密影，以肺底为著，或有小的囊状改变。高分辨率CT是检测和随访间质性肺病的主要手段，只要可能应该检查。钡餐检查可显示食管、胃肠道蠕动减弱或消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠扩张，结肠袋可呈球形改变。双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐沉积。

　　3.4诊断标准

　　目前临床上常用的标准是1980年美国风湿病学会（ACR）提出的SSc分类标准，该标准包括以下条件：

　　（1）主要条件：近端皮肤硬化：手指及掌指（跖趾）关节近端皮肤增厚、紧绷、肿胀。这种改变可累及整个肢体、面部、颈部和躯干（胸、腹部）。

　　（2）次要条件：①指硬化：上述皮肤改变仅限手指。②指尖凹陷性瘢痕或指垫消失：由于缺血导致指尖凹陷性瘢痕或指垫消失。③双肺基底部纤维化：在立位胸部X线片上，可见条状或结节状致密影，以双肺底为著，也可呈弥漫斑点或蜂窝状肺，但应除外原发性肺病所引起的这种改变。

　　判定：具备主要条件或2条或2条以上次要条件者，可诊为SSc。雷诺现象、多发性关节炎或关节痛、食管蠕动异常、皮肤活检示胶原纤维肿胀和纤维化、血清有抗核抗体、抗Scl-70抗体和抗着丝点抗体阳性均有助于诊断。

　　但是该标准的敏感性较低，无法对早期的硬皮病作出诊断，为此欧洲硬皮病临床试验和研究协作组（EULARsclerodermatrialandresearchgroup,EUSTAR）提出了“早期硬皮病”的概念和诊断标准，即如果存在：①雷诺现象；②手指肿胀；③抗核抗体阳性，应高度怀疑早期硬皮病的可能；应进行进一步的检查；如果存在下列2项中的任何一项就可以确诊为早期硬皮病：①甲床毛细血管镜检查异常或②硬皮病特异性抗体，如抗着丝点抗体阳性或抗Scl-70抗体阳性。但早期硬皮病可能与未分化结缔组织病、混合性结缔组织病不易鉴别。

　　3.5鉴别诊断

　　本病应与假性硬皮病，如硬肿病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎及肾源性系统性纤维化/肾源性纤维性皮病相鉴别。

　　4治疗方案及原则

　　虽然近年来SSc的治疗有了较大进展，但有循证学证据的研究仍然很少。皮肤受累范围及程度、内脏器官受累的情况其预后。早期治疗的目的在于阻止新的皮肤和脏器受累而晚期的目的在于改善已有的症状。治疗措施包括抗炎及免疫调节治疗、针对血管病变的治疗及抗纤维化治疗3个方面。

　　4.1抗炎及免疫调节治疗

　　4.1.1糖皮质激素：糖皮质激素对本病效果不显著，通常对于皮肤病变的早期（水肿期）、关节痛、肌肉病变、浆膜炎及间质性肺病的炎症期有一定疗效。剂量为泼尼松30-40mg/d，连用数周，渐减至维持量5-10mg/d。

　　4.1.2免疫抑制剂：常用的有环磷酰胺、环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。有报道对皮肤、关节或肾脏病变可能有效，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量。甲氨蝶呤可能对改善早期的硬化有效，而对其他脏器受累无效。

　　4.2血管病变的治疗

　　4.2.1SSc相关的指端血管病变（雷诺现象和指端溃疡）：应戒烟，手足避冷保暖。常用的药物为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，如硝苯地平（10-20mg/次，每日3次），可以减少SSc相关的雷诺现象的发生和严重程度，常作为SSc相关的雷诺现象的一线治疗药物。静脉注射伊洛前列素0.5-3ng.kg-1.min-1连续使用3-5d，或口服50-150μg，每日2次，可用于治疗SSc相关的严重的雷诺现象和局部缺血。

　　4.2.2SSc相关的肺动脉高压：主要措施包括：①氧疗：对低氧血症患者应给予吸氧。②利尿剂和强心剂：地高辛用于治疗收缩功能不全的充血性心力衰竭；此外，右心室明显扩张，基础心率＞100次/min，合并快速心房颤动等也是应用地高辛的指征。对于合并右心功能不全的肺动脉高压患者，初始的治疗应给予利尿剂，但应注意肺动脉高压患者有低钾倾向，补钾应积极且需密切监测血钾。③肺动脉血管扩张剂：目前临床上应用的血管扩张剂有：钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、内皮素-1受体拮抗剂及5型磷酸二酯酶抑制剂等。

　　钙离子拮抗剂：只有急性血管扩张药物试验结果阳性的患者才能应用钙离子拮抗剂治疗。对这类的患者应根据心率情况选择钙离子拮抗剂，基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类，基础心率较快的患者则选择地尔硫（艹卓），开始应用从小剂量开始，在体循环血压没有明显变化的情况下，逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受量，然后维持应用。应用1年以上者还应再次进行急性血管扩张药物试验重新评价患者是否持续敏感，只有长期敏感者才能继续应用。

　　前列环素类药物：目前国内只有吸入性伊洛前列素上市。该药可选择性作用于肺血管。对于大部分肺动脉高压患者，该药可以较明显降低肺血管阻力，提高心排血量。半衰期为20-25min，起效迅速，但作用时间较短。每天吸入治疗次数为6-9次。每次剂量至少在5-20μg。长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。

　　内皮素-1受体拮抗剂：内皮素-1主要由内皮细胞分泌，是一种强的内源性血管收缩剂。临床试验研究表明内皮素-1受体拮抗剂可改善肺动脉高压患者的临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，改善生活质量和生存率。推荐用法是初始剂量62.5mg，每日2次，连用4周，后续剂量125mg，每日2次，维持治疗。该药已经被欧洲和美国指南认为是治疗心功能Ⅲ级肺动脉高压患者的首选治疗。其不良反应主要表现为肝损害，治疗期间应至少每月监测1次肝功能。

　　5型磷酸二酯酶抑制剂：西地那非是一种强效、高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂。西地那非在欧洲被推荐用于治疗SSc相关的肺动脉高压，推荐初始剂量20mg，每日3次。常见不良反应包括头痛、面部潮红等，但一般可耐受。

　　一氧化氮：一氧化氮是血管内皮释放的血管舒张因子，具有调节血管张力、血流、炎症反应和神经传导等广泛的生物学作用。长期吸入一氧化氮可能对肺动脉高压有一定疗效，但仍需要进一步的随机对照试验以评估其安全性和有效性。

　　4.2.3SSc相关肾危象：肾危象是SSc的重症，应使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）控制高血压。即使肾功能不全透析的患者，仍应继续使用ACEI。激素与SSc肾危象风险增加相关，使用激素的患者应密切监测血压和肾功能。

　　4.3抗纤维化治疗

　　虽然纤维化是SSc病理生理的特征性表现，但迄今为止尚无一种药物（包括D青霉胺）被证实对纤维化有肯定的疗效。转化生长因子（TGF）-β在SSc的纤维化发病机制中起重要作用，但TGF-β拮抗剂对SSc纤维化是否有效尚有待进一步研究。

　　4.3.1SSc相关的皮肤受累：有研究显示甲氨蝶呤可改善早期弥漫性SSc的皮肤硬化，而对其他脏器受累无效。因此，甲氨蝶呤被推荐用于治疗弥漫性SSc的早期皮肤症状。其他药物如环孢素A、他克莫司、松弛素、低剂量青霉胺和静脉丙种球蛋白（IVIG）对皮肤硬化可能也有一定改善作用。

　　4.3.2SSc的间质性肺病和肺纤维化：环磷酰胺被推荐用于治疗SSc的间质性肺病，环磷酰胺冲击治疗对控制活动性肺泡炎有效。近期的非对照性实验显示抗胸腺细胞抗体和霉酚酸酯对早期弥漫性病变包括间质性肺病可能有一定疗效。另外，乙酰半胱氨酸对肺间质病变可能有一定的辅助治疗作用。

　　4.4其他脏器受累的治疗

　　SSc的消化道受累很常见。质子泵抑制剂对胃食管反流性疾病、食管溃疡和食管狭窄有效。胃平滑肌萎缩可导致胃轻瘫和小肠运动减弱，促动力药物如甲氧氯普胺和多潘立酮可用于治疗SSc相关的功能性消化道动力失调，如吞咽困难、胃食管反流性疾病、饱腹感等。胃胀气和腹泻提示小肠细菌过度生长，治疗可使用抗生素，但需经常变换抗生素种类，以避免耐药。

　　5预后

　　SSc一般是慢性病程，预后与确诊的时间密切相关，出现内脏并发症影响预后。最近的数据显示SSc的5年生存率超过80%，但一些亚型的预后仍较差，如进展性的肺动脉高压2年生存率低于50%。而病死率最高的是合并肾危象，1年生存率低于15%，早期使用ACEI可能改善预后。SSc病变仅限于皮肤，没有内脏受累的预后较好。

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