1948年,科学家第一次报告了人体血液中存在DNA循环;1977年,明确提出癌症患者血液中的DNA循环。人们又花费17年时间指出,这些DNA出现了与癌症有关的突变。
但循环DNA的首次实际使用来自另一个领域。目前就职于中国香港中文大学的化学病理学家DennisLo推断,如果肿瘤涌出携带DNA的血液,胎儿也能如此。1997年,他成功论证了怀有男婴的孕妇血液中会携带Y染色体。
这一发现使得医生可以在孕期初期不干扰胎儿的前提下检查胎儿性别,并能不依靠侵入性试验筛查唐氏综合征等发育性疾病。这也成为妇产诊断学领域的革命性成果。
"对癌症的理解十分缓慢。"英国癌症研究中心剑桥研究所基因学家NitzanRosenfeld说。部分原因是肿瘤DNA比胎儿DNA更难探测。它在血液中的含量非常少且极为多变。对患有晚期癌症的患者而言,肿瘤可能是血流中循环DNA的主要来源,但一般而言,ctDNA仅占总数的1%,甚至少到0.01%。早期测序技术还无法探测到它。
但过去10年间科学家发展出了更灵敏的技术,能在片刻间探测和量化DNA数量。例如,即使ctDNA与健康细胞DNA的比例为1/10000,一个名为BEAMing的技术也能将其检测出来。
该技术由约翰斯·霍普金斯大学遗传肿瘤学家BertVogelstein和KennethKinzler所开发。2007年,他们利用该技术追踪了18位接受治疗的肠癌患者。手术后,患者ctDNA水平下降了99%,但在许多病例中,该信号没有完全消失。首次术后访问发现,ctDNA的患者除一人外都出现肿瘤复发。而术后无法探测到ctDNA水平的患者没有出现复发。
血液中的蛛丝马迹
2012年,CharlesSwanton被迫面对一种癌症的"肮脏"把戏。当时,他与同事在英国癌症研究中心伦敦研究所测序从少量肾脏肿瘤中提取的DNA,以期找到一些不同的变异,但是单一肿瘤的遗传多样性的宽度让他们十分震惊。一端的细胞就与另一端的细胞存在差别,只有1/3的突变遍及整块肿瘤。扩散到其他部位的继发性肿瘤又出现了不同。
这些结论证明,癌症的标准筛查过程(组织活检)是严重不足的,这就像通过调查单一街道来预测一个国家的运转状况一样。组织活检可能错失几公分之外能够从根本上改变一个人生存几率的突变。尽管,组织活检能够提供特定突变的数据,这也许会让肿瘤易受靶向治疗的攻击,但这些信息是静态的,并且随着肿瘤的演变也可能变成不准确的。
最终,Swanton研究小组公布了一种看上去难以逾越的多样性。"诚实地说,我还是很郁闷。如果我们进行了更高分辨率的试验,这些复杂性将更严重。"
不过,研究人员发现了获得患者癌症更多视角的方法,并甚至开始追踪它。在癌细胞破碎和死亡后,它们会释放出包含的内容,包括循环的肿瘤DNA(ctDNA):在血流中自由浮动的基因碎片。剥离自正常细胞的碎片会被巨噬细胞等"清洁细胞"洗掉或毁掉,但由于肿瘤过大,并且它们的细胞繁殖过快,因此清理者无法将它们完全处理掉。
通过发展和改善针对血流中肿瘤DNA的测量和测序技术,科学家正把血瓶变为"液体活检"。随着时间的推移,此类血液样本将告诉临床医生治疗是否会起作用以及肿瘤是否会进化出抗性。
一直以来都存在这样的可能性。不同人的ctDNA水平变化很大,并难以预测,尤其是在肿瘤的初期阶段。而且,到目前为止,大部分研究只针对少量或几十位患者以及几种类型的癌症。尽管这些结论是有前途的,但在弄清ctDNA能否真正提供精确判断--更重要的是它能否拯救或改善患者生命之前,还需要更大型的研究。"只监控肿瘤是远远不够的。"美国约翰斯·霍普金斯大学肿瘤学家LuisDiaz说,"我们面临的挑战是找到真正实用的方法。"
约翰斯·霍普金斯大学遗传肿瘤学家VictorVelculescu指出,如果研究人员清楚这些障碍,液体活检将帮助临床医生更好地选择疗法和调整决策。此外,相关研究将提供新的治疗靶点。"这将有助于实现个体化治疗。它将是游戏规则改变者。"Velculescu说。
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(责任编辑:邱然然)
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