摧毁癌细胞 我国设计出专一性与结合能力更强的抗癌药

　　杀死癌细胞常常误伤无辜

　　在癌症治疗中，化疗是用药物杀死癌细胞，而放疗是以辐射杀死癌细胞，但放化疗对癌细胞的杀伤作用都没有选择性。例如，化疗药既能杀死癌细胞，也会杀死正常细胞，因此治疗的副作用特别大。假如有一种新的治疗方法，只杀死癌细胞，对正常细胞影响较小甚至没有影响，那么癌症治疗的效果就会好得多，而且副作用也将大大减少。世界上有没有这样理想的抗癌疗法呢？

　　阻止血管生长饿死癌细胞有局限性

　　我们先来看看癌细胞的生长特性。癌细胞由于生长很快，需要从血液中吸收大量的营养，因此它们的血管异常丰富和发达。若用抗血管形成药物抑制血管新生及生长，对癌细胞的影响就会比正常细胞大。1994年，美国哈佛大学癌症研究中心用抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）抗体成功治愈刘易斯小鼠的肺癌，其秘诀就在于抗VEGF抗体能抑制肿瘤组织血管形成，最终把癌细胞“饿死”了。

　　目前，在我国各大医院的肿瘤临床治疗中，已基本普及化疗药物抗细胞增殖+抗体药物抗血管形成的“A+方案”。经过抗体药物的作用后，癌细胞因血管形成障碍而不能摄取足够的营养，因而生长缓慢，代谢状态差，更易被化疗药物杀死。

　　可是，2009年在《癌细胞》上发表的两篇论文描述了一种让人沮丧的现象：当血管形成受到抑制后，肿瘤组织反而会表现出向外转移至其他组织的倾向，也就是血管抑制能促进肿瘤转移，这可能是缺氧微环境迫使癌细胞转向富氧微环境的结果。由此看来，抗血管形成疗法存在局限性，还需寻找其他更好的治疗方案。

　　阻断葡萄糖转运有前景

　　不论癌细胞或正常细胞，葡萄糖都是主要的营养成分，但葡萄糖不能自由进入细胞，必须依靠细胞膜上的葡萄糖运载体（GLUT）进行转运。葡萄糖进入正常细胞后，可通过有氧代谢途径降解，产生的能量较多；而葡萄糖进入癌细胞后，只能经过无氧代谢途径降解，产生的能量很少。

　　我们再来看看癌细胞的营养吸收特征。为了满足快速繁殖的要求，癌细胞比正常细胞要耗费更多的葡萄糖。如果利用GLUT抑制剂阻断葡萄糖转运，那么由此导致的营养短缺对癌细胞的影响显然大于对正常细胞的影响，这样就可以达到选择性“饿死”癌细胞的目的。

　　2012年6月，美国俄亥俄大学的研究人员报道，他们通过高通量筛选技术，已经获得了一种GLUT1抑制剂，通过体内外抗肿瘤疗效评价发现，该抑制剂可有效抑制人肺癌细胞株的体外繁殖，同时也能阻断荷瘤裸鼠中移植性人肺癌细胞的瘤内生长，因而在未来癌症治疗中具有一定的应用潜力。

　　今年5月18日，世界著名的《自然》杂志在线发表了清华大学颜宁课题组关于人GLUT1晶体结构的研究论文，这一世界性高水平研究成果将有助于今后在完成构效关系研究的基础上，利用计算机辅助药物设计技术进行GLUT1抑制剂的分子设计与人工合成，从而获得专一性与结合能力更强的选择性抗癌药物。

　　新的治疗思路也存在缺陷

　　虽然现在看来，利用GLUT1不会促进肿瘤转移，但这种方法仍存在一些其他缺陷。首先，由于全身所有细胞上都有GLUT1，抑制剂也就会阻断所有细胞中葡萄糖经GLUT1的转运，这样可能影响各种细胞的正常功能。已知GLUT1基因缺陷是一种大脑发育不全的遗传病，推测长期使用GLUT1抑制剂可能妨碍大脑正常发育。

　　其次，除了GLUT1，细胞上还分布着其他类型的GLUT。当GLUT1的功能受到抑制后，其他GLUT将代偿其功能。比如，神经元上既有GLUT1，又有GLUT3，使用GLUT1抑制剂只能抑制GLUT1，而不能抑制GLUT3，因此由神经元形成的脑瘤仍能经GLUT3摄取葡萄糖继续生长。另外，GLUT1还有可诱导性，就是抑制一个GLUT1分子后，可能会诱导更多GLUT1分子产生，结果其摄取葡萄糖的效率反而变得更高。要防止出现这种现象，势必会使用更大剂量的抑制剂，而如此高浓度的药物虽然杀死了癌细胞，但同时也会对正常细胞产生严重危害，甚至致死。

　　因此，利用GLUT1抑制剂限制葡萄糖供应而“饿死”癌细胞在理论上说得通，但在应用上，必须解决特异性与诱导性等问题，否则“饿死”癌细胞可能只是一句令人心动的口号

　　颜宁：癌症治疗极其复杂药物研发道路漫长

　　从基础科研到制药，路漫漫其修远兮。我在讲述GLUT1的时候强调的是基础研究本身的意义，那么为何会冒出“饿死癌细胞”这种极具噱头的新闻呢？因为我在回答问题的时候说，细胞需要ATP维持生命活动；正常细胞除了葡萄糖，还可以通过氨基酸、脂肪酸等能量物质，而大脑也可以勉为其难地用酮体；但是实体瘤因为缺氧，其ATP只得依赖于糖酵解产生的ATP，所以对葡萄糖格外依赖。这也许提供了一个思路，是否可以通过抑制葡萄糖的摄取而定点抑制肿瘤细胞生长？可是癌症如此复杂，要研发药物、创造疗法道路艰难且漫长。请支持基础研究，在不断跌撞甚至走过弯路后，也许会成功。

（实习编辑：郭盈君）