PD-L1抑制剂在改写难治癌症的治疗规则

谈到小细胞肺癌（SCLC）的历史，可以说是医学界最引人入胜的故事之一。因为SCLC的诊疗史是一个写满希望和失望的故事，将其描述为最难以捉摸的癌症之一再合适不过了。

变迁一：首次发现SCLC的病理学特征

SCLC的故事最早可以追溯到15世纪。1492年，著名的航海家、探险家克里斯托弗·哥伦布从美洲土著人那里得到了一些礼物，其中就包括烟草和“某些干叶子”；到了16世纪，烟草被引入欧洲并被人们广泛使用。而遗憾的是，烟草的流行是导致多种癌症发生的重要原因，其中就包括SCLC，人们发现吸烟与SCLC存在着密切联系，约90%以上的SCLC患者都有吸烟史。

克里斯托弗·哥伦布将烟草带回欧洲并开始广泛流行

19世纪，肺癌并不多见，而且受当时检查、诊断手段的限制，病人生前很难作出诊断。1815年，Laennec的著作《脑组织》发表于《医学科学词典》之后，人们才首次认识到肺癌是一个独立的实体。直到1926年，Barnard才首次描述了SCLC的支气管起源。

1959年，Azzopardi将SCLC肿瘤类型与间变性腺癌和鳞状细胞癌区分开来，并能够描述其历史、细胞学和组织化学特征，从而将其定义为一个独立的实体。欧洲人继续称这种肿瘤为“燕麦细胞癌”，因为它与燕麦颗粒相似，具有小的椭圆形细胞，细胞质稀少。而美国学者越来越多地使用“小细胞癌”这个术语。

典型时癌细胞常一端稍尖，形似燕麦穗粒，称之为燕麦细胞癌

变迁二：手术、放疗、化疗

谱写SCLC治疗的百年序曲

1913年，MorristonDavies报道了首次用肺叶切除术治疗原发性支气管癌。与此同时，第一次和第二次世界大战期间，战争的压力环境导致军人中吸烟的数量急剧增加。20世纪上半叶，对结节病的外科治疗以及世界大战期间胸部的穿透性创伤治疗加速了胸外科的发展。因此，在二战之后，外科手术被认为是所有类型肺癌（包括SCLC）患者的治疗选择。

到了20世纪40年代，SCLC对化疗的敏感性首次得到确认，研究发现氮芥治疗可使50%以上患者的肿瘤消退。1969年，Green等人首次在2000名肺癌患者中证实了环磷酰胺的有效性[8]。在20世纪70年代至80年代初，以环磷酰胺为基础的疗法成为了SCLC最常用的化疗方案，如CAV（环磷酰胺、阿霉素和长春新碱）。

1976年，美国国家癌症研究所（NCI）的研究人员采取了一种前所未有的大胆行动——尝试把化疗和放疗结合起来。1979年，美国医学研究委员会（MRC）进一步表示，在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）中，环磷酰胺和放疗联合治疗要优于单纯放疗。直到90年代以后，依托泊苷联合顺铂或卡铂的方案因为具有更好的疗效而且毒性较轻成为一线化疗的标准方案。自此，近30年以来，依托泊苷和卡铂或顺铂一直是LS-SCLC（联合同步放疗）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准治疗。

变迁三：PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）+化疗

改写SCLC历史

2018年的秋天，IMpower133研究结果公布，免疫治疗首次在ES-SCLC一线治疗中取得了成功。基于IMpower133，阿替利珠单抗联合化疗方案分别在2019年3月、2019年9月以及2020年2月，被美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了ES-SCLC一线治疗的适应证。

IMpower133试验的结果，同期发表在了权威的《新英格兰医学杂志》上。这项全球随机III期试验表明，与单纯化疗方案（卡铂和依托泊苷）相比，ES-SCLC患者加入PD-L1抑制剂联合卡铂和依托泊苷可提高生存率。结果显示，与卡铂+依托泊苷联合安慰剂相比，阿替利珠单抗联合化疗把患者的总生存期（OS）从10.3个月延长到12.3个月[HR0.76(95%CI0.60-0.95)，p=0.0154）]，降低了24%的死亡风险；18个月OS率的结果显示，阿替利珠单抗组为34%，显著优于对照组的21%[11]。

IMpower133研究OS结果

众所周知，SCLC是癌症中的“小恶魔”，并不是所有的免疫治疗都能带来这么好的成绩。例如，在III期CheckMate451试验中，与安慰剂相比Nivolumab（纳武利尤单抗）和Ipilimumab（伊匹单抗）的组合疗法并没有对ES-SCLC患者铂类耐药后的维持治疗提供获益，OS并无改善；另一项验证性III期研究（CA184-156）显示，与单纯化疗相比，Ipilimumab联合化疗[EP（依托泊苷+铂类）方案]作为一线治疗ES-SCLC，同样不能改善OS、无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）。

因此，对于全球范围的肿瘤医生来说，哪怕能提高一周生存期都是非常困难的，而阿替利珠单抗将OS延长了2个月已经称得上是一个非常大的进步，并且还是一线治疗就能延长2个月的OS，可以说改写了ES-SCLC近30年以来的治疗规则。

向着SCLC免疫治疗的未知领域开疆扩土

肿瘤免疫疗法的不断发展促进了对SCLC分子生物学和发病机制的深入理解，打破了SCLC治疗领域近三十年的瓶颈，已成为肿瘤治疗领域的焦点。

免疫治疗有望逆转SCLC患者的免疫抑制状态，为SCLC的治疗带来新的希望。然而，很少有治疗方案能够为复发的SCLC患者提供20%-30%以上的ORR，而且临床获益的时间一般较短暂。基于众多未满足的需求，目前学者正在探索免疫检查点抑制剂（ICIs）与其他手段的联合治疗，肿瘤疫苗、细胞治疗及其他免疫治疗方法在肿瘤治疗中的探索研究正在火热进行当中。

SCLC的免疫治疗进展

此外，随着个性化精准医疗的不断发展，仍有一些挑战需要解决。由于生物标志物可能有助于选择可能受益于免疫治疗的患者，从而提高治疗反应率。因此，寻找生物标志物来实现精准治疗也正在进行中，其中PD-L1、TMB（肿瘤突变负荷）已经成为了预测ICIs疗效标志物的热点担当。

PD-L1表达水平已被作为一种潜在的生物标志物来预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗的有效性。然而，由于其在截断值、诊断试剂盒、染色抗体、标本获取困难和固定技术等方面的差异，其在SCLC患者中的有效性仍存在争议。

在KEYNOTE-158试验中对生物标志物进行了探索性分析，研究中PD-L1阳性率为39%(42/107)，与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性患者的ORR(35.7%vs6.0%)更高，OS(14.9个月vs5.9个月)更长；

在CheckMate032研究中，采用Dako28-8mAb法检测PD-L1的表达。结果显示，大约17%的患者PD-L1呈阳性，但是，无论是否使用Ipilimumab、Nivolumab的治疗效果均与PD-L1的表达状态无关;

同样的，IMpower133研究也得到了一致结论，即PD-L1的表达水平与阿替利珠单抗的治疗效果无关。

因此，PD-L1表达尚不能作为有效指导SCLC免疫治疗获益人群的筛选生物标志物。

SCLC具有相对较高的TMB。CheckMate032研究对TMB和Nivolumab疗效进行了探索性分析，结果表明TMB高的患者ORR较高。而且，完全缓解/部分缓解患者的TMB高于稳定/进展性疾病患者；Nivolumab+Ipilimumab治疗组中高TMB患者的PFS和OS分别为7.8个月和22.0个月。该研究得出的结论是，高TMB与免疫治疗有更好的临床获益相关。

由于SCLC病例数量少，样本采集困难，探索性研究主要集中于潜在的预测生物标志物的研究。然而，只有少数研究使用了筛选标准。因此，进一步研究确定SCLC的预后生物标志物在未来的临床实践中依然任重道远。