放疗和免疫 III期肺癌治疗的天生搭档

自从1999年同步放化疗被确定为不可手术III期NSCLC的标准治疗以来，至今已经过了整整的20年。在过去的20年当中，这一疗法没有什么变化。

就在我们焦急等待甚至有些失望的时候，我们迎来了一个突破性的进展，就是PACIFIC研究证实，同步放化疗后加入一年PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的维持治疗之后，疗效有了非常显著的提高，其3年生存率达到57%（对照组43.5%），以此推测中位生存期在40个月以上。这是最近20年以来III期NSCLC最大的进步和突破，也是非常令人高兴和欢欣鼓舞的一件事情。目前，度伐利尤单抗已经在我们中国上市，已经成为III期NSCLC维持治疗的标准治疗模式，也是迄今为止III期NSCLC中唯一获批的免疫药物。

那么，当同步放化疗加上度伐利尤单抗维持治疗成为标准治疗之后，我们需要注意些什么呢？

我们需要注意的是，有许多人仍然对同步放化疗的副作用心存疑虑，尤其是放射性肺炎，经常作为不太愿意接受同步放化疗的理由。在不能手术的III期NSCLC当中，我国应用同步放化疗的患者比例只有25%，而欧美、日本都有50%甚至高达70%的比例，因此同步放化疗在我国的应用现状不容乐观。

确实，同步放化疗的肺毒性是客观存在的。但是，经过20年的国内外临床实践证明，它总体上是安全可控的。并且我们可以想象，如果不可耐受，同步放化疗不可能作为一个标准的治疗模式能够被国际指南连续采用20年。所以我们对它的安全性要有信心。

作为放疗医生，我们要能够不断跟进现代放疗技术，把肺癌放疗的细节做细做精，熟练掌握患者的辅助治疗和支持治疗决策，同时与内科医生紧密合作，掌握放疗和化疗同步应用以及与免疫治疗序贯应用的经验。

医学界肿瘤频道：III期NSCLC放疗方案的优化（如剂量、方法等）是国际上讨论的重点问题，请问您能否介绍一下近些年国际的重点进展？

陈明教授：放射治疗技术在二维放疗时代相对粗糙，随着加速器技术、计算机技术应用之后，放射治疗进入了三维适形放疗和调强放疗的时代，其技术取得了长足的进步。

但是，关于放射治疗的剂量一直存在争议。放疗技术进步了，我们可以比较安全地将剂量从60Gy加到74Gy了，那么会不会增加疗效呢？研究结果是令人失望的，从60Gy提高到74Gy之后并没有带来疗效的提高，所以目前的标准的剂量仍然是常规分割60Gy。此外，对于放射治疗的靶区、放射治疗的分割方式、超分割等其他方面的技术都有一些进步，但是应该还谈不上突破性。因此，目前常规用于III期NSCLC患者的放疗方案是60Gy分成30次、每周5次、一共6周的常规分割放射治疗。

目前同步放化疗治疗不能手术的III期NSCLC，5年生存率一直保持在20%左右，3年生存率一直保持在40%左右。根据PACIFIC研究显示，加上了度伐利尤单抗作为巩固治疗后，其3年生存率提高到了57%，所以我们有理由期待其5年生存率也会进一步提高。我们期待这样的数据出现。

医学界肿瘤频道：张玉蛟教授在上市会中的讲课提到了“I+SABR”这个概念，您如何理解放疗与免疫结合这一概念？作为放疗专家，您能否分享放疗在肺癌领域的发展趋势？

陈明教授：放射线和免疫之间的关系，几十年前就受到了放射肿瘤学界的关注，相关研究一直没有间断。在出现了PD-L1/PD-1抑制剂之后，放射线跟它们之间的联合迅速成为了热点。我本人已经和张玉蛟教授一起参加了近两年的美国放疗年会，其中的最大热点都是如何把免疫治疗与放射线联合在一起提高疗效，让它们产生良好的协同作用。

放射线照射肿瘤之后，可以产生新的抗原，可以增加抗原递呈的效率和程度。所以放射线与免疫之间是一对天然的“搭档”。PACIFIC研究充分地表明了这个搭档巨大的好处和发展空间。

“I”代表免疫治疗，“SABR”代表立体定向放射外科，这两个治疗手段的结合，肯定会给早期到晚期的NSCLC以及小细胞肺癌带来治疗方式的改变。目前，越来越多的临床试验正在启动和进行的过程中。我们也期待有更多更好的结果。比如说，张玉蛟教授提到，目前正在研究将放疗直接与免疫检查点抑制剂在一起同步或序贯使用，也就是chemo-free的方案，是不是比传统的同步放化疗更好，毒性更低而药效更佳。这些都是我们非常期待的研究热点。

医学界肿瘤频道：2019年9月，您所在的中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肺癌诊治技术研究中心）率先开设“III期肺癌规范化诊疗示范中心”。请问您认为目前国内III期肺癌规范化诊疗方面存在哪些问题？示范中心的成立将对我国III期肺癌的诊疗带来哪些影响？

对于III期NSCLC手术和潜在可手术治疗的患者，我们需要围绕手术来建立综合治疗的模式。但是有更大一部分III期NSCLC失去了手术机会，那就要围绕放疗来进行治疗手段的排列组合。

但是，我国这些无法手术的III期NSCLC患者中有相当大的一个比例没有应用放疗，而采取了所谓的替代疗法，跟IV期肺癌一样单纯应用药物治疗。说的简单一点，就是把有潜在根治机会的III期肺癌当做IV期肺癌来治。这个现象在我们国家并不少见，甚至带有一定的普遍性，这是目前最需要迫切关注并予以纠正的一个现象。这个现象如果不纠正，那些原本有根治性治疗机会的病人放弃了放疗，其治疗的效果肯定是大打折扣的。并且，要想把度伐利尤单抗这个维持治疗的免疫药物的作用发挥到最佳的程度，一定需要与前面的同步放化疗联合在一起，这才是它最佳的治疗模式。

事实上，最近20-30年以来，从来没有进行过单纯应用药物治疗III期肺癌的研究证据。那么，我们的临床实践依据什么呢？往往是受到一些习惯和其他的因素所影响。因此，我特别要强调的是，对于不可切除III期NSCLC患者，如果能够接受同步放化疗的，一定要按照指南进行同步放化疗，再用度伐利尤单抗进行维持治疗。如果患者一般情况差，耐受不了同步放化疗的，也要接受序贯放化疗治疗。如果序贯放化疗都耐受不了，那不妨试一试单纯的放疗加度伐利尤单抗来维持。