小细胞肺癌治疗变迁 十年沉寂后的兴起

肺癌目前仍然是全球范围内发病率和死亡率最高的肿瘤。根据GLOBOCAN2018年公布的数据，所有新发肿瘤中，肺癌占比为11.6%；其导致的死亡则占全部肿瘤的18.4%。小细胞肺癌（Smallcelllungcancer,SCLC）约占肺癌的15%，且几乎全部发生在吸烟者中，每年约有25万人死于SCLC。

1815年医学家们便开始独立研究肺癌，但直到1926年英国医生Barnard发表论著，大家才认识到纵隔的神秘燕麦细胞“肉瘤”本质上是一种肺癌——又称SCLC。又过了30多年，退伍军人管理局肺研究组（VeteransAdministrationLungStudyGroup）提出可以将SCLC分成局限期（LS）和广泛期（ES）——这一分期修正后也被沿用至今（VALG分期）。

回顾SCLC90年治疗史的二个黄金阶段

第一个黄金阶段：发现SCLC对化疗敏感

起初医学家试图通过手术根治SCLC，但在70年代初他们意识到SCLC容易出现远处转移:Matthews等人1973年对死亡前30天内行根治性手术的SCLC病人尸检后发现SCLC在诊断时通常已经发生广泛的转移，SCLC的治疗策略向化疗发生了演化，但治疗后极高的复发率却让人步履维艰。上世纪70到80年代间，人们试图通过增加化疗剂量密度以期增加疗效，但收效甚微。

70年代末，斯隆凯特琳癌症中心报道了依托泊苷联合顺铂在SCLC中的疗效，后续含铂双药化疗在80年代逐渐奠定了其一线标准治疗的地位。但是含铂双药化疗并没有明显改善SCLC患者的生存预后。对于LS-SCLC，疾病诊断后的生存为15-20个月，而5年生存率仅10%-13%。对于ES-SCLC，生存则仅为8-13个月，5年生存率则仅为1%-2%。复发性或者难治性的SCLC生存尤其差，仅为2-6个月。因此，SCLC的治疗代表了一个迫切需要新进展的领域。

1973年SCLC进入第一个黄金阶段

第二个黄金阶段：新的药物和治疗方式涌现

然而，从1997年开始，对SCLC的研究戛然而止，没有新的药物或治疗的探索，SCLC进入了被遗忘的阶段。直到2012年，美国国会定义SCLC为难治性疾病，呼吁社会给予特殊的资金支持和临床科研的关注。与此同时，世界范围内掀起了转化研究的热潮，很多潜在的分子靶点/信号通路被发现，甚至进入临床研究。这使得医学家们重新点燃了研究探索SCLC的热情，新的药物和治疗方式不断涌现，SCLC进入第二个黄金阶段。

2012年SCLC治疗进入第2个黄金阶段

2012年SCLC开启了免疫治疗的篇章，试验药物逐渐丰富，治疗方式逐渐多样，为SCLC的治疗带来了新希望。近几年，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在SCLC的三线、二线治疗已取得了初步的进展。目前，纳武利尤单抗单药已经被批准用于复发性SCLC三线治疗，纳武利尤单抗联合Ipilimumab以及帕博利珠单抗单药治疗SCLC是目前得到美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的二线治疗方案。

总的来说，免疫三线、二线、维持治疗在SCLC的探索虽然有些进展，但并未出现较大惊喜。2018年，IMpower133研究以“划时代”的意义出现在大众视野，成为了第一个SCLC一线治疗得到PFS和OS双终点阳性结果的III期研究。

近日，美国肿瘤临床学会（ASCO）在《JournalofClinicalOncology》（JCO）杂志发布了“2020年临床肿瘤学进展年度报告”，公布了过去一年中最重要的临床研究进展。报告中指出SCLC几十年来获得了首次重大进展，免疫检查点抑制剂延长了ES-SCLC的生存期。基于IMpower133研究结果，FDA批准了阿替利珠单抗（Atezolizumab）+化疗用于ES-SCLC的一线治疗。

免疫联合化疗已成为ES-SCLC一线治疗方案

SCLC的治疗主要取决于疾病的分期。对于ES-SCLC,免疫治疗联合化疗是一种新的标准治疗方案。IMpower133研究显示，卡铂+依托泊苷（EP）联合阿替利珠单抗可以较单纯化疗显著提高病人的无进展生存（PFS：5.2个月vs4.3个月,进展或死亡风险降低23%,P=0.02）和总生存（OS：12.3个月vs10.3个月）[HR0.76(0.60,0.95)，p=0.0154）]，降低了24%的死亡风险。18个月OS率的结果显示，阿替利珠单抗组为34%，显著优于对照组的21%。

卡铂+依托泊苷方案（EP）化疗联合阿替利珠单抗可以较单纯化疗显著提高病人的总生存（左）和无进展生存（右）

IMpower133研究是首个ES-SCLC一线免疫治疗获得双阳性结果的研究，具有里程碑式的意义。阿替利珠单抗联合卡铂/依托泊苷双药化疗已经被FDA及EMA获批用于ES-SCLC一线治疗，近日，该方案也获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。该方案也获得NCCN指南1类治疗推荐，2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南也将该方案列为ES-SCLC一线治疗的III级推荐IA类证据。

2019年世界肺癌大会报道的CASPIAN研究，对于ES-SCLC的一线治疗，免疫联合化疗再次取得了阳性结果。该研究结果进一步印证了IMpower133研究的结果，确立了PD-L1单抗联合标准化疗在ES-SCLC一线治疗的地位。

关于铂类化疗药物的选择，既往针对四个临床试验的Meta分析并未发现卡铂或顺铂在SCLC一线治疗后生存有所差异(OSHR1.08;P=0.37；PFSHR1.10;P=0.25)，但是病人在接受卡铂治疗后有更显著的血液学毒性，顺铂则是和更多的非血液学毒性相关。较双药方案，提高化疗剂量密度的方法，譬如化疗药物维持治疗、三药或者四药化疗、非交叉耐药方案交叉或者序贯治疗均不能使病人获得显著获益，因此不做推荐。

ES-SCLC患者一线治疗后5-6个月内经常发生疾病的复发和进展。SCLC的后续治疗方案取决于病人的体力状态，一线治疗后缓解时间等，可供选择的治疗十分有限，主要包括免疫治疗、化疗以及姑息治疗。对于ES-SCLC一线治疗后，若患者化疗反应良好且体能状态佳，可考虑预防性全脑照射以减少症状性脑转移的风险。

2020NCCN指南优先推荐阿替利珠单抗+化疗作为ES-SCLC一线标准治疗

ES-SCLC的后线治疗选择还有哪些？

ES-SCLC患者一线治疗后5-6个月内经常发生疾病的复发和进展。SCLC的后续治疗方案取决于病人的体力状态，一线治疗后缓解时间等，可供选择的治疗十分有限，主要包括免疫治疗、化疗以及姑息治疗。

对于免疫治疗，NCCN2020年第三版SCLC指南提供的方案包括帕博利珠单抗单药治疗，以及纳武利尤单抗±Ipilimumab。在KEYNOTE-158试验中，帕博利珠单抗单药治疗复发性SCLC的客观缓解率（ORR）为18.7%，中位PFS为2.0个月，中位OS为9.1个月。根据Checkmate032临床试验，复发性SCLC接受纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗后的客观缓解率、中位缓解持续时间（DoR）和中位OS优于纳武利尤单抗单药治疗(ORR:25%vs11%,中位DoR:11.7个月vs未达到，中位OS:7.9个月vs4.1个月)。

对于靶向治疗，小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在中国已获批用于SCLC三线及以上治疗。

对于化疗，NCCN推荐包括拓扑替康单药在内的治疗方案，其中拓扑替康单药治疗后的生存约为25周。对于一线治疗6个月之后复发的患者，可以使用原方案进行再诱导。