揭秘小细胞肺癌化疗耐药机制 肺癌资讯

KEYNOTE-010研究长期数据：免疫治疗持续获益

KEYNOTE-010研究已经证实，相较于多西他赛，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有明显临床获益，近日，在《Journal of Clinical Oncology》上发表了KEYNOTE-010研究长期预后数据，进一步证实免疫治疗的长期获益。

在133名随机分配的患者中，690名患者每3周接受35个周期共计2年的帕博利珠单抗2mg/kg（n=344）或10mg/kg（n=346）治疗，343名患者接受多西他赛每3周75mg/m2。在完成35周期/2年帕博利珠单抗治疗后发生疾病进展的患者，可以接受第二疗程（最多17周期）的免疫治疗。

结果发现，在PD-L1TPS（肿瘤比例评分）≥50％和≥1％的患者中，帕博利珠单抗相较于多西他赛显著延长患者的总生存（OS）（两组分别为：HR=0.53，95％CI：0.42-0.66，P<0.00001；HR=0.69，95％CI：0.60-0.80，P<0.00001）。两组36个月OS率分别为34.5％vs12.7％和22.9％vs11.0％。3-5级治疗相关不良事件发生率分别为16％和37％。

690名患者中有79名完成了帕博利珠单抗35个周期共计2年的治疗，完成治疗后的12个月OS率和无进展生存（PFS）率分别为98.7％（95％CI：91.1％-99.8％）和72.5％（95％CI：59.9％-81.8％）。75名患者（95％）客观缓解，48名患者（64％）持续缓解。3-5级与治疗相关不良事件发生率为17.7％。

值得注意的是，14例患者接受了第二疗程的帕博利珠单抗治疗：5名患者完成了全部17个周期的治疗，6名患者（43％）达到部分缓解（PR），5名患者（36％）疾病稳定（SD）。

帕博利珠单抗较多西他赛具有长期的OS获益，安全性高，且完成2年治疗的患者缓解持久，进一步支持了帕博利珠单抗用于经治PD-L1表达阳性的晚期NSCLC。

ARCTIC研究肯定度伐利尤单抗三线及以上治疗NSCLC疗效

尽管免疫治疗极大改善了晚期NSCLC患者的预后，但这些患者前线治疗发生疾病进展后的治疗选择仍十分有限。近日《AnnalsofOncology》上发表了3期随机开放标签ARCTIC研究结果，ARCTIC是一项III期随机开放标签研究，评估了度伐利尤单抗&plusmn;Tremelimumab对比标准治疗（SoC）三线及以上治疗晚期NSCLC的疗效，结果显示，PD-L1TC（肿瘤细胞）表达≥25％患者接受度伐利尤单抗治疗中位OS可达11.7个月。

研究A：将126名PD-L1TC≥25％的患者随机（1:1）分配接受度伐利尤单抗（共12个月，10mg/kgq2w）或SoC。

研究B：将469名PD-L1TC<25％的患者随机（3：2：2：1）分为4组，分别为：

度伐利尤单抗±Tremelimumab（12周度伐利尤单抗20mg/kg+Tremelimumab1mg/kgq4w，然后34周度伐利尤单抗10mg/kgq2w）；

度伐利尤单抗单药（12个月10mg/kgq2w）；

Tremelimumab单药（24周10mg/kgq4w，然后24周q12w治疗）。

研究A的主要终点为度伐利尤单抗组与SoC组的OS和PFS；研究B的主要终点为度伐利尤单抗+Tremelimumab组与SoC组的OS比较。

研究A结果显示：度伐利尤单抗组与SoC组中位OS分别为11.7个月vs6.8个月（HR=0.63，95％CI：0.42-0.93）；中位PFS分别为3.8个月vs2.2个月（HR=0.71，95％CI：0.49–1.04）。

研究B结果显示：度伐利尤单抗+Tremelimumab组与SoC组的中位OS分别为11.5个月vs8.7个月（HR=0.80，95％CI：0.61-1.05，P=0.109）；中位PFS均为3.5个月（HR=0.77，95％CI：0.59-1.01，P=0.056）。

治疗相关3/4级不良事件方面，研究A中，度伐利尤单抗组与SoC组的发生率分别为9.7％vs44.4％；研究B中，度伐利尤单抗+Tremelimumab组与SoC组分别为22.0％vs36.4％。

该项研究表明，对于PD-L1TC≥25％的经治晚期NSCLC患者，与SoC相比，度伐利尤单抗在OS和PFS方面具有明显的临床获益；对于PD-L1TC<25％的经治晚期NSCLC患者，度伐利尤单抗+Tremelimumab与SoC相比OS和PFS具有数值上的改善。安全性与以前的研究一致。

化疗引起SCLC瘤内异质性的增加

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的14％，通常会从化疗敏感快速发展为化疗耐药，导致临床预后极差。在过去几十年来，SCLC的治疗方法几乎没有改变。近日MD安德森癌症中心的一项研究发现，化疗会引起肿瘤内异质性增加，从而导致多种耐药机制的发生发展。结果发表于《NatureCancer》。

研究者开发一种新的研究模型，即从化疗敏感和化疗耐药的SCLC患者来源循环肿瘤细胞（CTC）的异种移植模型（CDX），进行单细胞RNA测序，来研究肿瘤内异质性（ITH）。

研究发现，治疗前，SCLC在很大程度上是同源的，在整个肿瘤中都发现了相同类型的细胞。而在治疗的数周至数月内，出现了许多新的不同类型的细胞。肿瘤内的这种多样性称为ITH。

研究者发现化疗后ITH明显增加，包括治疗靶点的异质性表达和潜在的耐药通路激活，例如治疗耐药后细胞亚群之间的上皮间质转化等。

由于不同细胞中的多种耐药机制的发生，因此治疗会变得更加困难，一些细胞可能通过一种机制或通路产生抗药性，其他细胞则可能通过另一种机制或通路产生抗药性。而针对一种抗药性的治疗只会杀死其中的一部分癌细胞。

该研究的发现说明临床医生需要在一线治疗上更加努力，开发更合理的联合治疗，以最大程度地提高初始反应并避免ITH和各种耐药机制的出现。