近日,顶刊《科学》上刊登了癌症免疫疗法的临床试验最新进展,3名难治性癌症患者接受了一种结合基因编辑(CRISPR)技术的新型T细胞疗法的治疗。这是美国首次在癌症患者身上测试基于CRISPR基因编辑手段改造的细胞疗法。编辑后的T细胞体内存活时间长达9个月,未出现任何严重不良事件,CRISPR用于癌症治疗安全性过关。
什么是基因编辑(CRISPR)技术?
绝大多数人首次关注CRISPR技术,是去年的爆炸新闻:贺建奎宣布世界首例艾滋病免疫基因编辑婴儿,露露和娜娜诞生。
他所在的团队把这对胚胎编码CCR5蛋白的基因修改成了它的变体CCR5Δ32,希望其对HIV-1具有天然抗性。但同时,敲除CCR5可能让人更容易受西尼罗河病毒的感染。并且基因编辑目前很难完全避免“脱靶”(即错误地编辑了不该编辑的地方),造成未知的错误。在人类胚胎编辑脱靶带来的错误编辑还会传给后代。
所以这个研究是源于无知的一场闹剧吗?代价就是无辜的露露和娜娜,原本有更安全、更保险的方法用于预防HIV母婴传播。
随着这起案件的宣判,坐井观天的贺某“引以为傲”的项目,最终将他钉在历史的耻辱柱上。
事后有关学者评论:“人类遗传学目前重要的共识之一,就是不能对人类生殖胚胎进行改造。”当学术脱离了道德的约束,对无辜的人而言就是灾难,肇事者应该受到惩罚。
同样是CRISPR技术,别人并不是不会用。
用在肿瘤患者身上,意义又不一样了。
即便是用于治疗无药可治的恶性肿瘤,大牛“CAR-T之父”CarlH.June教授这一步也迈的很谨慎。
上帝的手术刀是怎样用在癌症患者身上的?
世界“CAR-T之父”CarlH.June教授领衔的这项研究中使用的是CRISPR-Cas9技术,CRISPR-Cas9就像一把分子剪刀,可以瞄准并修剪基因组的一部分,然后用新的DNA片段取代它们。
据同期刊在《Science》的另一篇文章介绍,这次的工程化T细胞治疗分为6个步骤:
第一步:从患者身上采集T细胞;
第二步:使用Cas9RNPs电转T细胞,针对内源性TCR和PD-1的编码基因进行处理;
第三步:使用CRISP-Cas9敲除编码内源性T细胞受体(TCR)链的基因TCRα和TCRβ,以及编码PD-1蛋白的基因;
第四步:用慢病毒载体为工程化TCR提供识别NY-ESO-1的基因;
第五步:工程化的T细胞表达NY-ESO-1TCR;
第六步:经过处理的T细胞回输到患者体内。
制备工程化T细胞
补充知识
T细胞受体(TCR):为所有T细胞表面的特征性标志,以非共价键与CD3结合,形成TCR—CD3复合物。TCR的作用是识别抗原。分为TCR1和TCR2两类;TCR1由γ和δ两条链组成,TCR2由α和β两条链组成。外周血中,90%-95%的T细胞表达TCR2。通过CRISP-Cas9敲除TCRα和TCRβ,可以减少T细胞内斗。
NY-ESO-1:是一种癌症-睾丸抗原(CTA),是免疫治疗的良好候选靶标,其在正常组织中受限表达,在各种肿瘤中广泛表达,是一种受限的脱靶毒性靶标,可广泛应用于多种肿瘤治疗。
以上6步简单总结就是:
从患者体内采集T细胞,体外处理敲除三个基因[TCRα(TRAC)和TCRβ(TRBC)可以减少TCR错配,敲除第三个编码PD-1(PDCD1)的基因,增强T细胞活性、避免T细胞耗竭的目的],然后再装个探头(NY-ESO-1),让它能更好的找到肿瘤细胞;改造后的T细胞简称“NYCE”(NY-ESO-1transducedCRISPR3Xeditedcells),再回输给患者。
为什么是3X?
1X:剪去TCRα(TRAC)和TCRβ(TRBC)
2X:剪去PD-1(PDCD1)
3X:加上NY-ESO-1
如何验证“上帝的手术刀”起作用了?
在临床试验中,CRISPR技术已经在治疗地中海贫血和镰状细胞病患者初露疗效。工程化T细胞疗法,如CAR-T疗法(嵌合抗原受体T细胞疗法),可使血液肿瘤患者获得长期缓解。但是,这种疗法对许多其他类型的癌症不起作用,有些还会产生严重的副作用。
研究最开始招募到了6名患者,其中4位患者采集到T细胞并进行体外改造,一位患者因为疾病进展出组,最终只有3人进行T细胞回输治疗。在3名参与试验的癌症患者中,2名是难治性晚期骨髓瘤,1名是难治性转移性肉瘤,他们过去接受过的标准疗法都显示无效。
在T细胞回输前的第5天至第3天,研究人员给他们进行了环磷酰胺和氟达拉滨化疗,第0天,单次输注CRISPR-Cas9工程化的T细胞。
“这项试验主要关注3个问题:我们能不能用这种特别的方式编辑T细胞?得到的T细胞还有功能吗?这些细胞能安全回输到患者体内吗?”这项研究的主要作者、主持临床试验的Edward Stadtmauer博士表示。“数据表明,这三个问题的答案都是肯定的。”
更令人欣喜的是,除了安全性得到认可之外,临床试验编号UPN39的患者输注自体NYCET后4个月内肿瘤持续缩小。
整个试验设计和验证的经过过于复杂,翻译引起很大不适。
不感兴趣的请迅速翻看下面7幅图,感兴趣的请按照附录地址下载原文。
不仅原文是公开的,参考文献都公开了20篇,简直太赞了!
本品适用于高血压的治疗。 高血压的控制是心血管风险综合管理的一部分,综合管理措施可能需要包括:血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、体育锻炼和限制钠盐摄入。 收缩压或舒张压的升高均增高心血管风险。在更高的基础血压水平上,每毫米汞柱血压的升高所带来的绝对风险增加会更高。降低血压获得风险降低的相对程度,在有不同心血管绝对风险的人群中是相似的。严重高血压患者,略微降低血压就能带来较大的临床获益。
健客价: ¥33临床可用于用于某些抗生物素难以控制的病毒性感染和或霉菌性细胞内感染。(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);对于恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症急慢性皮肤粘膜真菌病有一定的疗效)。
健客价: ¥8.5本品适用于对头孢克肟敏感的链球菌属(肠球菌除外)、肺炎球菌、淋球菌、卡他布兰汉球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属及流感杆菌等引起的下列细菌感染性疾病: 1、支气管炎、支气管扩张症(感染时),慢性呼吸系统感染疾病的继发感染,肺炎; 2、肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎; 3、胆囊炎、胆管炎; 4、猩红热; 5、中耳炎、副鼻窦炎。
健客价: ¥14.5结肠癌辅助化疗:卡培他滨适用于Dukes'C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)都不亚于5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV)。已有试验数据表明卡培他滨和奥沙利铂联合化疗可较5-FULV改善无病生存期和总生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对Dukes'C期结肠癌进行辅助治疗时,可参考以上研究结
健客价: ¥399扶正固本,活血消症。适用于正气虚弱,瘀血阻滞,原发性肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药,有改善肝区疼痛、腹胀、乏力等症状的作用。在标准的化学药品抗癌治疗的基础上,可用于肺癌、胃肠癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少气懒言、脘腹疼痛或胀闷、纳谷少馨、大便干结或溏泄、或气促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸胁不适等症,改善患者生活质量。
健客价: ¥123主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。适用于结缔组织病,系统性红斑狼疮,重症多肌炎,严重的支气管哮喘,皮肌炎,血管炎等过敏性疾病,急性白血病,恶性淋巴瘤以及适用于其他肾上腺皮质激素类药物的病症等。
健客价: ¥5.2临床可用于辅助治疗抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症及慢性皮肤粘膜真菌病有一定的疗效)。
健客价: ¥8用于诱导下述情况妇女的排卵 :下丘脑-垂体机能障碍,包括多囊性卵巢综合征(PCOS);诱导接受辅助受孕技术如体外受精(IVF)而行超数排卵妇女的多卵泡发育。从事不育症治疗时应按照临床医师指导用药。
健客价: ¥26用于各型精神分裂症,更适用于病情缓解者的维持治疗。
健客价: ¥33本品适用于有胃肠道功能或部分胃肠道功能而不能或不愿吃足够数量的常规食物以满足机体营养需求的肠内营养治疗的病人,主要用于: 1. 代谢性胃肠道功能障碍 -胰腺炎 -肠道炎性疾病 -放射性肠炎和化疗 -肠瘘 -短肠综合征 -艾滋病病毒/艾滋病 2. 危重疾病 -大面积烧伤 -创伤 -脓毒血症 -大手术后的恢复期 3. 营养不良病人的手术前喂养 4. 肠道准备 本品能用于糖
健客价: ¥79.51、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。 (详见包装内部说明书)
健客价: ¥17.5临床可用于辅助治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹、血小板减少、多次感染综合征及慢性皮肤粘膜真菌病有一定疗效)。
健客价: ¥6.8用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂(主要用于肺癌,鼻咽癌,乳腺癌,骨肉瘤等);免疫缺陷病等。
健客价: ¥10.5主要治疗消化道肿瘤,对胃癌、结肠癌、直肠癌有一定疗效。也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。还可用于膀胱癌、前列腺癌、肾癌等。
健客价: ¥42本产品是已麦芽糖精,酪蛋白钙肽,高油酸葵花籽油,大豆油,果糖,麦芽糖醇,硫酸镁等为主要原料制成的保健食品,经功能试验证明,具有辅助降血糖的保健功能。
健客价: ¥277.51、各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病; 2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病; 3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。
健客价: ¥49益气养阴,活血化瘀。用于气阴不足,瘀血阻滞所引起头晕,头痛,心悸,气喘,乏力,缺氧引起的红细胞增多症见上述证候者。
健客价: ¥15- 妇科:外阴阴道念珠菌病。- 皮肤科/眼科: - 花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。 - 由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。 - 系统性真菌感染:系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)*、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。 *注:对于免疫受损的隐球菌病患者及所有中枢神经系统隐球菌病患者,只有在一线
健客价: ¥1241、各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病。2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。
健客价: ¥135枸橼酸他莫昔芬片:1.治疗女性复发转移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗,预防复发。
健客价: ¥498来曲唑片(芙瑞):对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者,这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。 益生菌驼乳粉:尚不明确。
健客价: ¥530适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人,若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应,可考虑使用本品。 适用于绝经后妇女雌激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。
健客价: ¥145对链球菌属(肠球菌除外),肺炎球菌、淋球菌、卡他布兰汉球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、流感杆菌中从头孢克肟感菌引起以下感染有效及慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎并发作细菌感染等。
健客价: ¥7.2破血消瘦,攻毒蚀疮。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。
健客价: ¥33