深度盘点 FDA批准的10大抗肿瘤创新药

2019年，FDA的药物评估和研究中心（CDER）照例批准了很多新药。

新药物疗法的批准让很多患者的生活质量得到提升。于肿瘤患者而言，新药带来的是活下去，活得有尊严的希望。

2019年全年，CDER共批48个创新药物，其中包含10个肿瘤相关药物（不包含疫苗、致敏产品、血液和血液产品、血浆衍生物、细胞和基因治疗产品或2019年生物制品评估与研究中心批准的其他产品）。以下是CDER于2019年批准的新分子实体和新治疗生物产品肿瘤相关药物。

2019年FDA审批的创新肿瘤药

接下来，我们按照获批时间倒叙，一一盘点这10大创新药物：

1、Enhertu（fam-trastuzumabderuxtecan-nxki）药物概要

Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki是抗体偶联药物（ADC），是一种新型的HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联剂，由人源化HER2单克隆抗体曲妥珠单抗通过肽基连接体偶联一种新型拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物（DX-8951衍生物DXd）构建而成。

FDA批准适应证：用于治疗HER2阳性无法切除或转移性乳腺癌成人患者，这些患者此前已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。

相关临床研究：DESTINY-Breast01（NCT03248492）单臂试验Ⅱ期临床研究，共招募184位对已有HER药物、包括罗氏ADC药物T-DM1耐药的HER2阳性乳腺癌患者，治疗前平均接受过6种前期疗法。

研究结果：使用Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki后，达到60.9%的客观缓解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。

创新点：靶向HER-2最新版ADC，基于肿瘤缓解率与DOR相关数据，这项适应证获得了FDA加速批准。

2、PADCEV（enfortumabvedotin-ejfv）药物概要

Enfortumabvedotin-ejfv也是ADC，该药由靶向连接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（monomethylauristatinE，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂）偶联而成。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿瘤中高度表达的治疗靶点。

FDA适应证：用于治疗局部晚期或转移性UC（最常见的膀胱癌类型）患者，具体为：既往已接受一种PD-1/PD-L1抑制剂治疗并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的患者。

相关临床研究：EV-201（NCT03219333）II期临床研究首个队列患者的结果。该队列共入组了125例既往接受过含铂化疗与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者，评估了Enfortumabvedotin-ejfv的疗效和安全性。

研究结果：Enfortumabvedotin-ejfv治疗后ORR为44%（55/125，95%CI:35.1-53.2），完全缓解率为12%（15/125），DOR为7.6个月（范围：0.95-11.3+）。

创新点：首个获批治疗UC的ADC药物，也是首个获批用于先前接受过含铂化疗和一种PD-1或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性UC患者的药物。

3、Brukinsa（zanubrutinib）药物概要

Zanubrutinib是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂。BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成员，在B细胞、巨噬细胞和单核细胞中表达，而在T细胞中不表达。BTK在通过B细胞和髓系细胞中的B细胞受体(BCR)和fcγ受体(fcγr)的信号传导中起着至关重要的作用。BTK被认为是治疗涉及B细胞和/或巨噬细胞活化的各种疾病的潜在靶点。

FDA适应证：用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

相关临床研究：

BGB-3111-206（NCT03206970）2期临床试验ORR为84%（95%CI：74%,91%），包括59%的完全缓解（FDG-PET扫描在此项试验中为必须）以及24%的部分缓解。此项试验的中位DOR为19.5个月（95%CI:16.6,NE），中位随访时间为18.4个月。

BGB-3111-AU-003（NCT02343120）在全球1/2期临床试验中，ORR为84%（95%CI：67%,95%），包括22%的完全缓解（FDG-PET扫描在此项试验中并非必须）以及62%的部分缓解。此项试验的中位DOR为18.5个月（95%CI:12.6,NE），中位随访时间为18.8个月。

创新点：Zanubrutinib成为AbbVie/Johnson＆Johnson的BTK抑制剂Ibrutinib的竞争药物。

4、ROZLYTREK（entrectinib恩曲替尼）药物概要

恩曲替尼是口服且具有中枢神经活性的泛-TrkA/B/C、ROS1和ALK抑制剂。

FDA批准适应证：用于治疗NTRK融合阳性的成人和儿童患者、初治后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

相关临床研究：Ⅱ期临床试验STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者的数据。此外，NDA中还纳入了在儿科患者中开展的I/Ib期研究STARTRK-NG的数据。

研究结果：

1）在NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼（RXDX-101)的ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者中，恩曲替尼的颅内ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。

2）在局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，恩曲替尼的ORR高达77.4%，DOR超过2年（24.6个月）。这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，缓解率为55％。

创新点：FDA继帕博利珠单抗和larotrectinib（拉罗替尼）之后批准的第三款“不限癌种”的重磅抗癌疗法。

5、TURALIO（pexidartinib）药物概要

Pexidartinib是新型口服小分子，能够有效抑制集落刺激因子-1受体（CSF1R）。CSF1R是导致TGCT的滑膜中异常细胞的主要生长驱动因素。此外，pexidatinib也能够抑制c-kit和FLT3-ITD，多个临床研究正在开展。

FDA适应证：用于存在功能限制且不适合手术的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者的治疗。TGCT是一种罕见的肿瘤，影响滑膜和肌腱鞘，该肿瘤很少有恶性的，但会导致滑膜和肌腱鞘增厚或过度生长，对周围组织造成损害。

相关临床研究：关键性III期研究ENLIVEN（NCT02371369）的数据助力Pexidartinib成功获批。ENLIVEN研究入组了120例患者，其中59例接受安慰剂治疗，主要疗效终点是治疗25周后分析的总缓解率（ORR）。

研究结果：治疗第25周，口服Pexidartinib治疗组ORR为38%，安慰剂组为0%，数据具有统计学显著差异（p＜0.0001），达到了研究的主要终点。Pexidartinib治疗组中，完全缓解率为15%，部分缓解率为23%；对照组这一数据是0。

创新点：首个获批的罕见病腱鞘巨细胞瘤药物。