免疫治疗时代 铂类为基础的化疗方案

案例简介

患者男性，60岁，吸烟12包/年，以“无休止的胸痛”为主诉就诊。胸部CT：右肺上叶9.4*3*7.8cm占位性病变，累及到后胸膜的表面，少量胸腔积液。4周后，患者出现呼吸困难、心悸和低氧血症，复查胸部CT提示：肿块增大至11.4*3*9.0cm,并出现大量胸腔积液，将纵膈推挤至左侧胸腔并压迫了右心。紧急入住ICU,行胸腔穿刺置管，肿块穿刺活检，病理示：分化差的腺癌，PD-L1表达90%（22C3抗体法）。采用包含10个基因panel进行检测没有发现常见驱动基因突变。PET-CT提示：原发肺肿块、胸内淋巴结转移呈高代谢摄取，并广泛转移至骨、肝脏、肾上腺。头部磁共振提示阴性。

思考

本例为晚期肺腺癌，临床分期T4N1M1bⅣ期，驱动基因阴性，PD-L1高表达（90%）。对于无法行根治性手术的晚期肺癌患者，我们在临床上该如何为患者量体裁衣，制定一套最佳治疗方案呢？特别是在当今免疫治疗如火如荼的时代，我们还要不要实施以铂类为基础的化疗呢？

首先来看最新的NCCN指南关于晚期或转移性NSCLC诊疗的推荐流程图：1580967432566711.png1580967443484893.png从上面流程图可以看到，晚期NSCLC在确诊和分期后，接下来的工作就是明确EGFR、ALK、ROS1、BRAF等驱动基因的突变状态以及PD-L1表达情况。对于驱动基因阴性、PD-L1表达≥1%的患者，指南又再一次做了细化，分为PD-L1≥50%和PD-L1≥1%～49%。当然，对于患者体能状况的把握、有没有使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌症，是肺腺癌还是鳞癌都是需要一并把握的内容。

再次回到我们的病例，如病史所述，再对照这个指南，因此本例患者一线治疗面临着多种选择：

帕博利珠单抗单药(1类推荐，优先推荐)；

卡铂或顺铂加培美曲塞联合帕博利珠单抗（1类推荐，优选推荐）；

卡铂加紫杉醇加贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（1类推荐）；

卡铂加白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗；

纳武利尤单抗+伊匹木单抗；

含铂双药化疗；

贝伐珠单抗联合含铂双药化疗。

问题1：为什么一线治疗可以使用帕博利珠单抗单药？

PD-1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗为晚期NSCLC的治疗带来了革命性的变化。KEYNOTE-024研究[1,2]评估了帕博利珠单抗单药对比含铂双药化疗在未经治疗的EGFR/ALK野生型、PD-L1TPS≥50%的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，第二次中期结果发现，帕博利珠单抗单药在疗效上显著优于传统化疗，同时安全性良好。

在此研究基础上，KEYNOTE-042研究[3]将研究人群扩展到PD-L1TPS≥1%、EGFR/ALK野生型的患者，研究结果显示，在PD-L1TPS≥1%、≥20%、≥50%的人群中，相比化疗，帕博利珠单抗带来了显著的总生存（OS）获益，同时具有更好的安全性。但KEYNOTE-042研究中TPS≥50%的患者接近一半，因此TPS≥50%的患者对阳性结果的得出有较大影响。另外PD-L1TPS=1%～49%患者的OSHR值为0.92，并没有达到非常好的预期结果。即PD-L1TPS≥50%的患者生存获益会更大，而PD-L1TPS=1%～49%的患者生存获益并不是非常明显。

问题2：1+1＞2吗？

免疫治疗单药在特定人群中已经完胜化疗，而化疗长时间作为晚期肺癌治疗的基石，免疫治疗与化疗的联合是否能够达到1+1＞2的效果呢？Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189[4]已经证实，帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类一线治疗晚期非鳞NSCLC在疗效上显著优于传统化疗，带来显著的OS获益，并且不论PD-L1表达水平，同时治疗相关的不良事件发生率相似（67%VS66%）。除了非鳞癌患者，在转移性肺鳞癌的一线治疗中，Ⅲ期临床研究KEYNOTE-407[5]同样得出相似的结果，不论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗为患者带来显著的OS获益。

此外IMpower150研究[6]同样证实，在未经化疗的晚期或转移性非鳞NSCLC中，阿替利珠单抗联合卡铂紫杉醇加贝伐珠单抗的四药联合方案相比化疗同样带来OS的获益，并且不论PD-L1表达水平如何。更加值得关注的是，对于先前接受过靶向治疗的EGFR或ALK阳性患者，四药联合方案同样带来OS的获益，而既往的研究则显示这部分人群从抗PD-1/PD-L1治疗中获益有限。

真实世界的处理措施

新近的临床试验改变我们对于晚期肺癌的治疗模式。免疫治疗具有巨大的潜力，然而哪些患者适合免疫单药治疗，哪些患者需要免疫联合化疗，需要我们更进一步的思考。在本案例中，患者肿瘤组织PD-L1表达≥50%，有两个免疫治疗为基础的优选方案，如KEYNOTE-024/042研究中的帕博利珠单抗单药，以及KEYNOTE-189研究中的帕博利珠单抗联合化疗。上述研究都证明了免疫为基础的治疗方案优于铂类为基础的双药化疗方案，对于PD-L1表达水平＜50%的患者，更推荐免疫治疗联合化疗。

针对本案例，我们权衡了双药化疗联合免疫治疗对比免疫单药治疗的价值。从安全性角度，对比帕博利珠单抗联合化疗的毒性谱，强烈支持帕博利珠单抗单药；但从疗效角度，对于PD-L1表达≥50%的患者，单药治疗的有效率为44.8%[1]，联合治疗为61.4%[4]，但是OS获益却没有明显差别，12个月的OS率是70.3%[2]VS73.0%[4]，当然目前尚缺乏头对头的比较数据。注意到交叉试验比较的缺陷，在这些数据的基础上，我们常规推荐在本案例中使用帕博利珠单抗单药治疗。

正如先前提到的，目前对于驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗方案，严重依赖于PD-L1表达的水平，这决定了化疗是否包括在一线治疗方案当中。肿瘤突变负荷（TMB）作为另一个免疫治疗生物标志物，仍存在一定问题，检测方法、标准未统一，不是所有的机构提供TMB检测。基因突变检测序列如10基因的panel在我们医院开展，因为没有分析足够的基因提供可靠的TMB评估。大量的数据证明通过血液TMB是有希望作为一个预测标志物的，但是存在着许多挑战，如实验室质控授权的问题，结果的差异问题，筛选病人时的CUT-OFF值的问题，在当前限制着这个方法在临床实践中的运用。

尽管我们支持在肿瘤PD-L1≥50%的时候用帕博利珠单抗对于，然而患者出现迅速进展时，联合治疗有较高的客观反应率也许会防止功能减退和可能的死亡。尽管快速进展是疾病是内在的特征，如果我们想当然的认为它就是一个疾病的内在轨迹的话，将会导致肿瘤迅速进展（如脊髓压迫）或者是功能减退，限制在6周内实施另外的治疗。本例患者有明显的症状，因此我们推荐帕博利珠单抗联合培美加顺铂治疗，这一措施收到了很好的抗肿瘤效果，在4个周期治疗后，患者右上叶的肿块最大径从11.4*3*9cm下降到6.9*3*4.9㎝，患者症状明显减轻，包括呼吸困难和低氧血症等。

患者良好的治疗反应产生了一个临床两难窘境，是否予以帕博利珠单抗单药维持，还是联合培美曲塞进行维持治疗。帕博利珠单抗达到了比卡铂加培美曲塞续贯培美曲塞维持更长的疗效持续反应时间，但是即使患者使用后者方案，持续疗效反应仍然可以观察到。在KEYNOTE-189研究中，培美曲塞是无限期的持续使用，因此，我们持续使用培美曲塞直到疾病进展或者是不能耐受的毒性，常常导致患者不愿意继续使用。另外一个我们必须面对的问题是帕博利珠单抗的最佳维持时间。在KEYNOTE-189研究中，其持续用到了35个周期（大约2年）。目前在公开的数据中，还没有哪个试验中的患者使用超过24个月。因此我们决定使用35个周期的帕博利珠单抗后自行停药。当前，患者持续使用帕博利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，患者耐受性良好。

小结

对于Ⅳ期的非小细胞肺癌，当PD-L1高表达时，虽然关于免疫治疗的研究进展十分迅速，疗效突出，用药指针强烈。但是，我们在面对肿瘤负荷较大的患者时，采用免疫治疗联合以铂类为基础的化疗，无论是循证医学证据或者是真实世界中都是切实可行的，以铂类为基础的化疗方案仍然有一席之地。