T+A免疫联合提高肝细胞癌患者生存率

2020年2月8日，罗氏在欧洲肝脏研究协会（EASL）主办的2020年肝癌峰会（Liver Cancer Summit）公布了泰圣奇?（英文名Tecentriq，通用名阿替利珠单抗）与安维汀（英文名Avastin通用名贝伐珠单抗）（以下简称“T+A”）免疫联合疗法Ⅲ期临床试验IMbrave150的中国亚群数据研究结果。来自于参加IMbrave150研究的194名中国患者的数据显示，与现有的肝细胞癌（HCC）标准治疗方案“索拉非尼”相比，“T+A”免疫联合治疗方案在总生存（OS）和无进展生存（PFS）方面均具有临床意义的改善。

在临床获益方面：

本次肝癌峰会上发布的中国亚群数据显示，在中国患者中，“T+A”免疫联合治疗方案较标准治疗索拉非尼方案，显著降低死亡风险56%（OS分层HR=0.44,95%CI:0.25～0.76），显著降低疾病进展和死亡风险40%（PFS分层HR=0.60,95%CI:0.40～0.90），OS改善较之前公布的IMbrave150Ⅲ期临床试验全球数据更显著。

在治疗安全性方面：

“T+A”免疫联合疗法在中国人群的安全性数据与全球人群一致，与两种药物已知的安全特性一致。“T+A”免疫联合疗法可以被中国人群良好耐受，药物毒性可以管理。

HCC是一种治疗选择有限的侵袭程度很高的癌症，是全球癌症死亡的主要原因之一，约占肝癌90%[1]。全球每年有75万例新发肝细胞癌患者[2],大多数病例来自亚洲，而几乎一半来自中国[3]。据2015年中国肿瘤年报数据统计，中国每年有约37万例新发肝细胞癌患者，32.6万例患者因此失去生命。

57%的中国肝细胞癌患者在诊断时已经处于晚期，失去手术机会。目前晚期肝细胞癌患者的中位生存期仅在1年左右，5年生存率也仅有10.1%。广大中国肝细胞癌患者迫切盼望一种更加安全有效的创新治疗手段。

“我们非常鼓舞地看到泰圣奇?和安维汀?联合治疗肝细胞癌的巨大潜力，尤其兴奋地看到泰圣奇?联合安维汀?带给中国患者的获益与整个研究人群中的患者一样显著。”罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人LeviGarraway博士说。“我们正与全球多个卫生监管机构密切合作，希望尽快将这一治疗方案带给肝细胞癌患者。”

IMbrave150试验达到了总生存期的共同主要研究终点，由于随访时间较短，有待继续对患者随访以获得长期随访后更加成熟的OS数据，相信IMbrave150更长期的随访数据将进一步明确“T+A”免疫联合治疗在晚期肝细胞癌患者人群中的持续获益。

2018年，美国FDA已授予“T+A”免疫联合疗法（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）治疗肝细胞癌突破性疗法认定。2020年1月，罗氏也已经就“T+A”免疫联合治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）用于一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌向中国药品监督管理局提交生物制品许可证申请。“T+A”方案有望成为全球首个获批用于肝细胞癌的免疫联合治疗方案。

“T+A”联合治疗已获得强有力的医学证据支持，“T+A”联合治疗方案具有增强免疫系统对抗多种癌症的潜力。贝伐珠单抗除了具有已知的抗血管生成作用外，还可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）解除相关免疫抑制作用、促进T细胞肿瘤浸润以及启动和激活T细胞对肿瘤抗原的应答以进一步增强阿替利珠单抗帮助恢复人体免疫系统对抗肿瘤的能力。

关于IMbrave150研究

IMbrave150是一项在501名既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌患者中开展的全球性Ⅲ期、多中心、开放性研究。患者按照2:1的比例随机接受“T+A”联合治疗或索拉非尼治疗。在194例中国患者中（137例来自IMbrave150全球研究，57例来自中国扩展研究队列），133例患者随机接受“T+A”治疗，61例患者接受索拉非尼治疗。在每21天周期的第1天经静脉输注给予阿替利珠单抗1200mg，静脉输注给予贝伐珠单抗15mg/kg。或在每21天周期的第1～21天给予索拉非尼口服，400mg每天2次。患者接受联合治疗或对照组治疗，直至出现不可耐受的毒性反应或研究者确认无临床获益。该研究的共同主要终点为OS和独立审查机构（IRF）根据RECISTv1.1评估的PFS，其他研究终点包括根据RECISTv1.1（研究者评估的[INV]和IRF）和HCCmRECIST（IRF）评估的总缓解率（ORR）、至疾病进展的时间（TTP）和缓解持续时间（DoR），以及患者报告结局（PRO，包括患者报告的至生活质量恶化的时间）、安全性和药代动力学特征。

中国患者的主要疗效终点OS和PFS（共同主要终点）结果如下：

尚未达到；中位随访6.8个月；IRF根据RECISTv1.1评估的PFS.

在接受“T+A”治疗的患者中，59%发生了3～4级不良事件（AEs），在接受索拉非尼治疗的患者中该发生率为47%；而5级不良事件的发生率在两治疗组中分别为2%和3%。

全球人群的主要疗效终点OS和PFS（共同主要终点）结果如下：

尚未达到；中位随访8.6个月；IRF根据RECISTv1.1评估的PFS.

在接受“T+A”治疗的患者中，57%发生了3～4级不良事件（AEs），在接受索拉非尼治疗的患者中该发生率为55%；而5级不良事件的发生率在两治疗组中分别为5%和6%。

关于阿替利珠单抗

阿替利珠单抗是一种设计用于直接与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1配体蛋白结合的单克隆抗体，可阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过阻断PD-L1通路，阿替利珠单抗可以有效激活T细胞。作为一种创新癌症免疫治疗方法，阿替利珠单抗有望作为联合治疗的基础用药，与其他免疫疗法、靶向药物和各种化疗药联合用于治疗多种癌症。

目前，阿替利珠单抗已在美国、欧盟等世界多国获得批准，作为单药治疗或联合靶向疗法和/或化疗用于治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌、特定类型转移性尿路上皮癌和PD-L1高表达的转移性三阴性乳腺癌等多种类型的癌症。

关于贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种通过静脉输注的处方药，是一种生物学抗体，能够与VEGF蛋白特异性结合，而VEGF在肿瘤的整个生命周期中在血管新生和血管维护方面具有重要作用，这一过程被称为血管生成。贝伐珠单抗通过直接与VEGF蛋白结合以防止与血管细胞上的受体相互作用来干扰肿瘤的血液供应。肿瘤的血液供应被认为是肿瘤在体内生长和扩散（转移）能力的关键。