曲氟尿苷替匹嘧啶治疗后出现中性粒细胞

J003和RECOURSE均证实，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102；FTD/TPI）治疗复发耐药的转移性结直肠癌（mCRC），可以改善患者的预后。近期发布在Annals of Oncology杂志的一项研究，探索了FTD/TPI治疗转移性结直肠癌过程中出现中性粒细胞减少和患者生存的关系。

背景

两项研究J003和RECOURSE均证实，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102；FTD/TPI）对比安慰剂治疗复发耐药的转移性结直肠癌（mCRC），可以改善患者的预后。J003研究是一项Ⅱ期随机、安慰剂对照的研究，入组了169例复发耐药的mCRC，相比于安慰剂，FTD/TPI可以延长3.4个月的总生存（OS，分别为9个月vs6.6个月）。在Ⅲ期安慰剂对照的RECOURSE研究中，入组了800例复发耐药的mCRC患者，对比安慰剂，FTD/TPI观察到显著的OS（中位OS分别为7.1个月vs5.3个月，HR0.68，P<0.001）和无进展生存（PFS；中位PFS分别为2.0个月vs1.7个月，HR0.48；P<0.001）改善。在治疗过程中，FTD/TPI最常见的不良事件为化疗诱导的中性粒细胞减少（CIN）。有意思的是，近期有一些研究报道发现CIN是FTD/TPI治疗后预后更好的标志物，在治疗过程中出现CIN与更长的PFS和OS相关。

方法

Annals of OncologyA发表的这项研究纳入J003和RECOURSE研究中的部分患者数据，根据药代动力学（PK）参数和是否出现CIN来预估FTD/TPI对比安慰剂治疗的OS和PFS的HR值

结果

RECOURE研究患者特征

1.RECOURSE研究总体的PK/PD人群

RECOURSE研究入组了800例患者，其中210例纳入这一分析，FTD/TPI组和安慰剂组分别为138例和72例。两组患者的基线特征大致均衡。

2.AUC亚组

FTDAUC的中位数为43.51（范围15.2~84.6）（mgh）/ml，TPIAUC的中位数为0.65（范围0.2~2.9）（mgh）/ml。平均年龄在高FTDAUC组为62.1岁，低FTDAUC组为60.6岁。高FTD和TPIAUC组轻度（基线时肌酐清除率60~89ml/min）和中度（肌酐清除率30~59ml/min）肾功受损的患者数是低FTD和TPIAUC组的大约2倍。高FTD和TPIAUC：高FTD：轻度39.1%，中度17.4%；高TPI：轻度37.7%，中度18.8%。低FTD和TPIAUC组：低FTD：轻度15.9%，中度5.8%；低TPI：轻度17.4%，中度4.3%。这些差异具有统计学意义（P<0.0001）。

PK/PD人群中的FTD/TPI疗效数据

在RECOURSE研究的PK/PD亚组中，接受FTD/TPI治疗的患者对比接受安慰剂治疗的患者，有更好的OS和PFS，HR值分别为0.58和0.34）。FTDAUC高对比AUC低组的患者，中位OS有更长的趋势，分别为9.2个月vs7.2个月，HR0.72，但差异无统计学意义。FTDAUC高组对比低组患者的PFS无显著差异。

FTDAUC高组患者对比低组患者，显示出显著更长的至ECOGPS评分进展（ECOGPS≥2分）时间。AUC高组患者对比低组患者，接受治疗的中位时间更长，分别为13.9周vs6.1周。

AUC亚组的安全性数据

与预期一致，AUC人群的安全性与RECOURSE研究总体人群的安全性一致。AUC高组对比AUC低组患者，出现任意级别和≥3级CIN的风险更高。在整个RECOURSE研究人群中，接受FTD/TPI治疗的患者，353例（66%）出现任意级别的CIN，175例（33%）未出现CIN。首次出现CIN主要见于最初两个治疗周期。在接受FTD/TPI治疗的患者中，在治疗第一和二个周期出现任意级别CIN的患者（n=329）对比未出现CIN的患者（n=205），OS、PFS和至ECOGPS≥2分的时间显著更长：中位OS分别为9.3个月vs4.4个月（HR0.40；P<0.0001）；中位PFS分别为3.5个月vs1.8个月（HR0.50；P<0.0001）；至ECOGPS≥2分时间分别为7.4个月vs3.3个月（HR0.39；P<0.0001）。在出现3级或以上CIN的患者中，这一差异更为明显。

J003研究验证：CIN和生存的关系

纳入J003研究中112例患者进行CIN和生存分析。患者的中位随访时间为57.5个月，共观察到167例OS事件。与既往主要分析对比，中位OS结果尚未改变，FTD/TPI组和安慰剂组分别为9.0个月vs6.6个月。与RECOURSE研究相似，CIN主要见于治疗第一和第二周期。接受FTD/TPI治疗的患者，若在治疗第一或第二个周期出现CIN，相比于未出现CIN的患者，可以取得显著更长的OS、PFS和至ECOGPS≥2分的时间。

结论和讨论

此研究发现，RECOURSE和J003研究中，接受FTD/TPI治疗的患者中，治疗第一或第二周期出现CIN对比未出现CIN，可以取得显著更长的OS。CIN，无论出现时间，与更高的FTDAUC相关，相比于AUC低的患者，预后更好；尤其是在CIN≥3级的患者中。该研究结果提示，出现CIN可能是FTD/TPI治疗的疗效预测标志物。