肿瘤恶性程度和复发风险 看这几个指标

在诊断和复查中，患者朋友们都会接触到很多生疏的医学名词，它们大量存在于病理检查报告、免疫组化报告和血液检查报告中，一个你看不懂、藏在角落的指标很可能对你的治疗或病情进展起到关键的预警作用。所以，肿瘤患者要去了解这些特定的指标，即使要花些功夫。

有的病友可能会说，医生能看懂就可以，为什么我要懂呢？其实，就如《柳叶刀》的编辑艾玛?希尔所说，“每个患者要在自己选择的领域里成为专家，这个领域就是自己的生命。”

今天我们给大家介绍三个可以评估肿瘤恶性程度、预测复发转移风险的指标——Ki67、P53和CEA。

增殖风向标Ki67：一把双刃剑

在我们的病理报告中，经常会看到Ki67阳性的数值（如下图），但Ki67到底是什么呢?

Ki-67是一种存在于细胞核中的蛋白，命名Ki是因为发现它的城市是德国基尔（Kiel），67这个数字来源于实验编号。Ki-67在细胞增殖的过程中很活跃，但在增殖停止的时候就消失不见了，所以可以作为细胞增殖状态的标志，来判断多种恶性肿瘤的恶性程度。

Ki-67阳性表达率越高，就说明肿瘤细胞增殖活性越强，恶性程度就越高，患者的复发转移风险也就越高。几乎所有的癌症，在做病理的时候都会检查Ki67，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结直肠癌、膀胱癌等。

Ki67有三个重要作用：判断肿瘤恶性程度、评估患者预后、判断患者化疗是否敏感。

判断肿瘤恶性程度

Ki67的值越高，肿瘤就越恶性，侵袭性就越强。因为Ki67越高，说明患者体内处于生长期的肿瘤细胞数量明显增多了，越来越多的肿瘤细胞处于生长期，肿瘤当然进展迅速了。

肿瘤的生长过程，并不是取决于细胞分裂的快慢。事实上，癌细胞的分裂在肿瘤进展期反而变慢了，因为它在生长，所以细胞周期比正常细胞还要长。

如上图所示，在正常组织中，绝大部分细胞处于G0期，即非生长状态。处于蓝色部分的细胞，是生长期的肿瘤细胞，会被标记到Ki67的阳性率里面。

阳性率高，说明越多的细胞处于生长期。打个比方，一位患者的Ki67+(30%),就代表活检中取到的所有恶性组织中的细胞，有30%的细胞都处于生长状态。这个比例越高，当然肿瘤就生长越快。

评估患者预后

无论肿瘤是什么分期或分型，作为存活率的独立预后因子，Ki67还可以预测患者的预后。Ki67阳性率越高，细胞死亡越多。细胞死亡越多，患者的生存期就越短。

原因是什么？是因为细胞死亡越多，就会迫使周围细胞不断进入生长期，进入生长期的细胞越来越多，肿瘤生长越来越快，随之而来的复发转移就会越来越广泛，患者病情就会越来越重，生存期就会越来越短了。

判断患者化疗是否敏感

从前面两方面来看，Ki67数值越高越不好，但任何事情都有两面性，Ki67阳性率高的肿瘤，往往对化疗更加敏感，化疗效果会更好。

抑癌基因P53：你若安好，便是晴天

在人体正常细胞内，存在原癌基因和抑癌基因。健康的人，抑癌基因是细胞正常发育生长的“守护天使”，时刻检查着细胞的“身体状况”。当细胞DNA受到损伤时，抑癌基因就会通过一系列操作，诱导细胞衰老或凋亡。但是癌变的细胞，就源于原癌基因的突变和抑癌基因的解封。

显然，重新封印突变的基因就成为了扼住癌症喉咙的关键所在。此时，就不得不提及大名鼎鼎的P53基因了，它是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。针对不同人类癌症细胞进行基因组测序的结果表明：超过50%的恶性肿瘤中都会出现P53基因的突变。

正常情况下，调控细胞周期启动的P53蛋白就好像含在士兵嘴里的自杀药片，一旦发现士兵想要叛变，就会自动融化。然而一旦它突变了，不仅会促进基因突变，还会保证突变细胞能长久的存活——看家护院的忠犬，变成了黑恶势力的帮凶。

有时，黑化到极致的P53基因还会获得功能性突变，华丽丽地变身为一个“癌基因”，从多个角度给癌症的发生发展添砖加瓦，比如增强肿瘤的侵袭性和耐药性等。

显然，P53的突变是可以预测肿瘤的恶性程度的。通过定期检测P53的突变程度，可以判断手术后有没有复发。在放化疗前后进行P53含量检测，通过含量变化，还可以了解肿瘤治疗的效果。

P53抑癌基因的检测很方便，只需要5滴指端末梢血，不会有各种影像检测的射线辐射，也不会有患者身体条件的限制，是一种适合高频次监测治疗效果的有效手段。

肿瘤标记物CEA：哪里都能见到它

如果要给肿瘤标志物做一个排名，CEA绝对是当之无愧的榜首，因为它的应用太广泛了：肺癌、乳腺癌、各种肠道肿瘤、甲状腺髓样癌……几乎每个肿瘤患者，如果要测肿瘤标志物，医生都会开上CEA。

大约45%的肺癌、40%的乳腺癌、70%的直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌以及胆管细胞癌/甲状腺癌患者，都会出现CEA升高。

但我们知道，通过CEA的升高来预测肿瘤复发或者耐药，其实是不怎么准确的，因为一部分癌症患者即使病情进展，肿瘤标志物也在参考值以内，这就是所谓的“不敏感”。另外，有不少正常人体组织也会分泌少量的CEA。

对于那些敏感的患者，也就是肿瘤标志物超过了正常参考值，可通过检测血液肿瘤标志物的变化趋势，来预测肿瘤治疗的效果、肿瘤进展情况，比如正在使用的靶向药物是否已经耐药等。

在不同类型肺癌中，CEA阳性检出率最高的是肺腺癌，为70.83%，与肺鳞癌和小细胞肺癌相比具有显著性差异。一项针对142名肿瘤标志物敏感的肺癌患者的研究，可以告诉我们应该怎么利用CEA。

预测靶向治疗效果

这些患者中，有41位肺癌患者存在有EGFR、ALK或ROS1的基因突变，他们都使用了TKI类靶向药物治疗，这些患者的CEA都是超过了正常参考值，也就是所谓的CEA敏感型。

靶向药物治疗4周后，通过抽血检测CEA数值，41%的患者CEA在治疗4周内下降。但是59%的患者血浆CEA的变化反而是先上升，然后再逐渐下降到基线水平。

这就提醒广大病友，即便是用一个月的时间跟踪CEA的数值变化，也可能判断靶向药物无效，得出的结论显然是不准去的。我们需要结合症状表现或CT等影像学检查再观察，不能因为4周内靶向治疗CEA没有下降就轻易判定靶向药物无效而换药。

预测疾病进展或转移

如果肺癌患者的CEA是敏感型的，也就是诊断时超过正常上限。在治疗后CEA会逐渐下降到一个较低的数值，很多时候会落入正常参考值范围之内，我们暂且将这个数值比作“基线数值”。

如果患者出现病情进展，不管是全身的进展还是脑转移，53%的患者CEA呈现出了上升趋势，血浆CEA数值升高幅度超过了基线数值10%。

如果是单独的脑转移患者，22%的比例会表现出CEA的上升（超过了基线数值10%）。所以，CEA可以判断进展，但它的变化趋势不能替代CT等影像学检查，尤其是脑转移。

预测晚期患者疗效

在IV期肺腺癌患者中，包括CEA在内的四种肿瘤标志物（其他三种：CA125、CA19.9和CA27.29）都有可能升高，其中CA27.29在86%的晚期肺腺癌患者中升高并超过了正常参考值，其中最低的是CA19.9，只有46%的患者是超过正常参考值。

因此，患者如果想通过肿瘤标志物来做疗效监控，最好在检测时将这四种标志物都检测，看看究竟哪一种是敏感的，而不能只通过CEA的变化来判断。

通过肿瘤标志物判断进展方面，一定要极为小心，尤其是以CEA的上升趋势来判断是否脑转移方面，不能因为CEA稳定就认为没有危险，一定要结合影像学检查。监控耐药和进展一定要综合多方检测技术，必要时也可以通过血液ctDNA等分子诊断技术，来看靶向药物的有效性等。