ALK融合基因在非小细胞肺癌(NSCLC)中的发生率为3%~7%。2007年,EML4-ALK融合基因被首次发现,随后,第一代ALK抑制剂克唑替尼问世,开启了ALK阳性NSCLC精准治疗的大门。但值得注意的是,研发之初,克唑替尼针对的是c-MET靶点,在进一步的研究中才发现,克唑替尼也能够对ALK、ROS产生抑制作用。因此,克唑替尼对ALK的结合性和专一性有限,加之血脑屏障透过率也较低,对脑转移患者的疗效有限,因此ALK阳性NSCLC患者的临床需求仍未被完全满足,迫切需要更好的治疗。
精准研发击破临床痛点,第二代ALK抑制剂阿来替尼疗效更佳
高效、专一——阿来替尼疗效更为持久,更加安全
阿来替尼是第二代ALK-TKI,专为ALK通路设计,从化合物库中进行高通量筛选,后续再通过重塑3D结构进行进一步的优化,提高其与ALK激酶域的结合力与选择性,增强了对作用靶点的抑制性,其IC50值相比第一代克唑替尼,大大降低至1.9nM[1],药物的专一性和疗效得到提升。
阿来替尼相对于克唑替尼更专一
在ALEX研究中,头对头比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效,两组的无进展生存期(PFS)分别为34.8个月和10.9个月,阿来替尼组降低57%的疾病进展或死亡风险(HR=0.43,P<0.0001)。阿来替尼组的客观缓解率(ORR)达82.9%,在治疗取得缓解的患者中,阿来替尼组的肿瘤缓解深度更为显著,肿瘤缩小>75%、50%和25%的患者分别占36.2%、75.0%和82.9%;
而克唑替尼组中,相应的患者比例分别为19.9%、50.3%和82.8%。此外,阿来替尼更好的结合性和专一性还带来了用药的安全性和持久性,尽管阿来替尼组患者接受治疗的时间更长(27.7个月vs10.8个月),阿来替尼组仍然显示出更好的安全性,3~5级不良事件发生率更低,为48.7%,而克唑替尼组则达到55.0%[2]。ALEX研究验证了,具有高度选择性和更强ALK激酶域结合性的阿来替尼,能为ALK阳性NSCLC患者带来更大的生存获益。
ALEX研究更新的PFS数据
更高血脑屏障透过率———阿来替尼更好控制中枢神经系统转移
脑转移是ALK阳性NSCLC患者常见的并发症,发生率可高达30%~60%,尤其常见于经克唑替尼治疗的患者中。由于血脑屏障中存在外排转运蛋白-——P-糖蛋白(P-gp),克唑替尼为P-gp底物,易被主动外排作用排出血脑屏障,因此其血脑屏障透过率低,脑脊液浓度只有血浆浓度的0.26%,无法在颅内达到控制疾病所需的暴露量,使中枢神经系统(CNS)成为肿瘤生长的避难所,CNS进展便成为克唑替尼治疗失败的主要原因之一。而阿来替尼为非P-gp底物,其与转运蛋白的结合性更低,从结构上避免了药物从脑部被排出,因此其血脑屏障透过率显著增加,渗透率(脑脊液/血浆或血液中的药物浓度)高达63%~94%[3]。
基于良好的血脑屏障渗透率,阿来替尼不仅可以治疗CNS转移,还可以起到一定的预防作用,显著降低CNS进展风险。ALEX研究数据显示,对于基线合并CNS转移的患者,对比克唑替尼,阿来替尼12个月累计脑转移的发生率从58.3%降低至16.0%;而对于基线无CNS转移的患者,阿来替尼12个月累计脑转移的发生率从31.5%降低到4.6%[4]。
ALEX研究:无论患者基线有(A)/无(B)合并CNS转移,阿来替尼的CNS累计发生率均低于克唑替尼
2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上更新的数据显示,对于基线合并CNS转移的患者,阿来替尼组(n=64)和克唑替尼组(n=58)的中位为PFS分别为25.4个月和7.4个月(HR=0.37,95%CI:0.23~0.58);而对于基线无CNS转移的患者,两组的中位PFS分别为38.6个月和14.8个月(HR=0.46,95%CI:0.31~0.68)[2]。
ALEX研究更新数据:不同基线CNS转移状态的PFS
阿来替尼对CNS转移的控制作用为ALK阳性NSCLC患者补足了一块短板,使更多患者免于承受脑转移及其带来的相关问题的困扰。
前摄性抑制——阿来替尼能够提前抑制可能的耐药突变
在阿来替尼的研发之中,通过筛选优化,其与ALK激酶结构域的结合方式显著的区别于克唑替尼,能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变,对EML4-ALK以及ALKL1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显著的抑制效力[1、5]。在临床研究中,阿来替尼对激酶域二次突变能够产生前摄性抑制(Upfrontsuppressionofmultiplemechanismsofresistance)作用,这是由于克唑替尼会引起激酶域的二次突变,而阿来替尼则会对激酶域二次突变产生干扰,即产生了前摄性抑制,从而有效推迟耐药的出现[6]。故阿来替尼在一线治疗中使患者获得更长时间的疾病有效控制,更长的PFS。
从ALK靶点的发现,到第一代ALK抑制剂克唑替尼的曙光初现,再到阿来替尼的精准研发,一次次为患者带来临床治愈的希望,尤其是阿来替尼的问世真正让ALK阳性NSCLC变成慢病。阿来替尼于2018年8月在国内获批用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC,现在又顺利纳入医保,相信无论从药物的疗效、安全性还是可及性,阿来替尼都将成为ALK阳性NSCLC患者的不二之选。
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