吉非替尼有望成为EGFRTKI耐药后标准

访谈背景

NSCLC约占所有肺癌的85%，预计全球每年有210万新发NSCLC病例，176万人死于NSCLC，占全球疾病负担的11.6%。随着发展中国家吸烟率的升高，预计未来几年肺癌发病率还会持续增长。相比于很多其他瘤种，肺癌属于难治性疾病，患者的预后相对较差。很多患者诊断时已为晚期，难以治愈。因此，对于NSCLC而言，仍存在很大的未被满足的需求。

c-MET基因变异和c-MET受体过表达是NSCLC重要的致病因子，也是重要的治疗靶点。Tepotinib是一个高效的、高选择性的MET抑制剂，在NSCLC中已经显示出有前景的疗效。

访谈实录

Q1：在NSCLC中靶向MET基因变异的基本原理是什么？既往关于MET抑制剂的相关研究为什么都是阴性结果？

吴一龙教授：c-MET受体是一个跨膜酪氨酸激酶，当其与配体肝细胞生长因子（HGF）结合后活化，导致下游信号通路激活，进而诱导细胞运动、分裂、血管生成和其他功能等。

当c-Cbl蛋白与之结合后，可以降解c-MET进而抑制上述功能。MET基因14号外显子突变与一些癌症的发生相关，MET基因14号外显子突变可以导致MET受体第47号氨基酸位点跳跃，这一变异将导致c-Cbl结合蛋白的缺失，c-MET过表达并与HGF结合，进而导致MET信号通路异常活化，诱导细胞分裂和转移。鉴于c-MET蛋白可以调节细胞分裂，因而是抗肿瘤药物研发的重要靶点。

既往已经有一些c-MET抑制剂在体外研究中显示出抗肿瘤疗效，但是在NSCLC的Ⅲ期研究中均以失败告终，包括Tivantinib、Onartuzumab单药或联合厄洛替尼，这些药物均显示出令人失望的结果，未观察到OS的获益。上述研究失败的原因尚未明确，可能与治疗人群选择不合理、没有筛选到合适的肿瘤突变类型相关。同时这些研究多采用肿瘤类型或蛋白过表达作为入组条件，这些特征并不能代表c-MET通路的活化，进而导致大多数入组患者的治疗效果欠佳。此外，体内肿瘤和体外模型的HGF水平可能存在差异，也会导致临床疗效的过度预估。

Q2：为什么Tepotinib需要和吉非替尼联合使用？

吴一龙教授：Tepotinib是一个正在研发的、口服、高选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以靶向由MET基因突变引发的致癌性c-MET信号，包括MET基因14号外显子跳跃突变和MET扩增。这些基因变异是乳腺癌、结肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌和甲状腺癌的驱动基因。在鼠类NSCLC异源动物模型中，Tepotinib显示出有前景的抗肿瘤活性。吉非替尼是靶向表皮生长因子受体（EGFR）的TKI，在东亚NSCLC患者中表现出很好的疗效，总生存期达到24～36个月。然而，大多数患者会继发耐药。

其中一些患者（24%）会出现MET扩增，这类患者适合接受c-MET抑制剂治疗。在Ⅱ期INSIGHT研究中，入组了EGFRTKI耐药后存在EGFR突变和MET通路变异的NSCLC患者，评估EGFRTKI吉非替尼联合c-MET抑制剂Tepotinib的疗效。在这一项研究中，一线接受EGFRTKI（吉非替尼）治疗后进展的患者，随机分配接受吉非替尼联合Tepotinib或化疗。研究假设联合治疗通过同时抑制两条通路，可以优化抗肿瘤疗效，通过降低或延缓耐药的发生，提高疗效，最终延长OS。

Q3：请您简要介绍INSIGHT研究及其结果？

吴一龙教授：INSIGHT研究是目前唯一一项在复发性EGFR突变伴MET过表达（IHC3+）或MET扩增的NSCLC中，评估Tepotinib+吉非替尼的疗效和安全性的随机研究。研究在亚洲地区开展，招募了55例患者（年龄：42～82岁，随机到Tepotinib+吉非替尼组或化疗组，患者的中位年龄分别为61岁和58.3岁）。研究要求患者的肿瘤MET高表达（IHC3+）或MET扩增。患者接受Tepotinib500mg+吉非替尼250mg，每天1次（n=31）或化疗（n=24），化疗方案为培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂（曲线下面积AUC为5或6），静脉用药，每周期第一天用药。

在随访时间超过18个月后，观察到一些特定组别患者接受联合治疗后取得了显著获益。在总体人群中，Tepotinib+吉非替尼对比化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为4.9个月和4.4个月；在METIHC3+的患者中，两组的中位PFS分别为8.3个月和4.4个月；MET扩增的患者中，两组的中位PFS分别为16.6个月和4.2个月；ORR方面，Tepotinib+吉非替尼组显示出较大的获益：

在总体人群中，两组的比值比（oddsratio，OR）为1.99（95%CI：0.56～6.87）；METIHC3+的患者中，OR为4.33（95%CI：1.03～18.33）；MET扩增的患者中，OR为2.67（95%CI：0.37～19.56）。OS对比显示出相似的趋势：在总体人群中，Tepotinib+吉非替尼组对比化疗组，中位OS分别为17.3个月和18.7个月（HR=0.69）；METIHC3+患者中，两组中位OS分别为37.3个月和17.9个月（HR=0.33）；MET扩增患者中，中位OS分别为37.3和13.1个月（HR=0.09）。

Tepotinib+吉非替尼组对比化疗组，中位治疗时间更长，分别为21.4周和18周，剂量降低的患者比例相当，分别为16.1%和17.4%。在Tepotinib+吉非替尼组中，任意级别的腹泻、外周水肿、转氨酶升高、淀粉酶升高、甲沟炎和脂肪酶升高发生率高于化疗组。然而，任意级别的食欲减低、恶心、贫血、呕吐、血肌酐升高、白细胞计数减低、中性粒细胞计数减低、血小板计数减低或中性粒细胞减低的发生率低于化疗组。总体而言，Tepotinib+吉非替尼联合方案的耐受性较好，大多数不良反应为轻到中度。

Q4：最有可能从联合治疗中获益的患者是？

吴一龙教授：INSIGHT研究随访18个月的结果显示，在特定NSCLC患者中，EGFRTKI联合c-MET抑制剂显示出有前景的疗效。在总体人群中，Tepotinib+吉非替尼对比化疗，显示出相似的ORR和OS。

然而，在MET过表达或MET扩增的患者中，接受联合方案治疗的患者对比接受化疗的患者，显示出显著更优的PFS、ORR和OS。PFS和OS的大幅度改善主要见于MET扩增的患者；MET过表达的患者表现出最大的ORR获益。这一研究结果非常重要，提示携带这类cMET扩增的患者最有可能从Tepotinib+吉非替尼的治疗中获益。此外，MET过表达也可以认为是筛选Tepotinib治疗合适人群的生物标志物之一。

Q5：Tepotinib在NSCLC的临床研发，下一步有何计划？

吴一龙教授：在不久的将来，基于INSIGHT研究的阳性结果，Tepotinib+吉非替尼将有可能成为EGFRTKI耐药后MET扩增患者的标准治疗。在这类患者中，接受这类联合方案治疗对比化疗，可以显著改善PFS和OS。然而，未来关于这一联合方案和其他治疗方案的最佳使用顺序，仍可以进行更多探索。此外，Tepotinib+吉非替尼联合方案对其他罕见EGFR突变患者可能有效。

Tepotinib联合新一代的EGFRTKI，对比联合吉非替尼，有望更进一步提高疗效。目前已经开展了一项Ⅱ期、开放的INSIGHT2研究，在第一代至第三代EGFRTKI耐药的患者中，评估Tepotinib联合奥希替尼治疗的疗效和安全性。Tepotinib联合新一代EGFRTKI用于这类特定的NSCLC中，有望进一步提高疗效。