关于乳腺癌预防需要了解这些 乳腺癌

近日，国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国盛大召开。SABCS是全球最具影响力、规模最大的专业乳腺癌学术会议之一，学术内容涵盖基础、临床、预防以及转化医学等多个方面的最新研究。

本文着重对乳腺癌预防专场进行介绍。乳腺癌预防专场有三个讲题，分别是“低剂量他莫西芬及其他策略优化预防性治疗”、“高危妇女乳腺癌监测的目标方法：最新技术的更新和使用方法”、“迟还是早：考虑风险随着时间的推移，以及对管理的影响”。

“低剂量他莫西芬及其他策略优化预防性治疗”

来自热亚那加莱拉医院的DeCensi教授作了题为“低剂量他莫西芬及其他策略优化预防性治疗”的报告。

权威数据表明，癌症预防治疗的使用率非常低。原因主要包括对副作用的恐惧、不同程度的出现更年期症状，以及罕见的严重不良事件。此外，欧洲的医生不愿意开具乳腺癌预防性治疗药物的原因包括：预防性用药在大多数国家超出了说明书范围、在临床实践中应用风险模型存在困难、医生无法给出非常明确的建议、缺乏可靠的敏感生物标志物评价疗效、预防性治疗缺乏商业利益。要推行预防性治疗，关键在于决策辅助工具，以提高对乳腺癌风险的认识，并更好地理解拒绝预防治疗者的心理因素。

预防性治疗策略的实施，应该尝试更好地完善所谓的ABC范式——有效和安全的药物、可靠的相关生物标记物、高风险人群的识别。

在生物标记物方面，根据IBIS-I试验的结果，提出了使用乳腺钼靶检查腺体密度的方法。试验数据表明，在使用他莫昔芬治疗1年至1年半后，进行乳腺钼靶检查，测得腺体密度降低10%以上的女性，随后的乳腺癌发病风险降低了63%[1]。

在高风险人群的识别方面，研究表明，在组织学诊断为乳腺癌前病变的女性患者更多的应用预防性内分泌治疗，包括非典型导管增生(ADH)、导管原位癌和小叶原位癌(DCIS和LCIS)。此外，BRCA基因突变的携带者、Gail/Tyrer-Cuzick/BCSC模型中被评为高危的女性也是预防性治疗的适用人群。

为了增加预防性药物的效用，较安全的给药方式包括低剂量用药、他莫昔芬与雌激素相结合给药，以及在靶器官局部用药。一项随机对照研究表明，低剂量他莫昔芬（1mg、5mg）对Ki-67表达的影响与标准剂量相当，他莫昔芬的最小有效剂量可以允许低于20mg/天[2]。

基于以上这些因素，DeCensi教授团队启动了他莫昔芬降级治疗的III期临床试验，他们认为在较短的时间内给予较低剂量的内分泌治疗可以有效地预防乳腺上皮内瘤变复发，但毒性低于标准剂量，应用他莫昔芬5mg/天，或者定义为“babytam”。对于激素敏感或未知的乳腺上皮内瘤变，包括ADH、LCIS或DCIS的妇女，术后3年给予Babytam或安慰剂。

共有500名年龄小于等于75岁的女性被纳入，在5.1年的中位随访后，应用babytam显著降低了52%的复发率和75%的对侧乳房事件。两组之间的严重不良事件和患者回访结果没有差异，除了babytam每天出现潮热的频率略有增加，每天增加量不到一次[3]。这些结果为浸润性乳腺癌前的疾病管理提供了一种新的治疗选择，并为Gail、Tyrer-Cuzick或BCSC模型的高危未患病女性的研究打开了大门。

也有团队应用依西美坦进行类似的研究，在乳腺癌手术前试验的机会窗口中，将两个较低的剂量与标准剂量进行比较[4]。另一项HOT试验中评估了他莫昔芬和血清雌激素结合的治疗，主要是为了减少绝经期症状，而且进行激素替代疗法的妇女加用他莫昔芬后乳腺癌患癌风险及激素缺乏的风险都得到了降低，结果是积极的。但由于WHI试验的负面结果影响了本研究的患者招募，该研究的后续动力不足[5]。

不过，这一概念现在正被一种结合了马雌激素和Bazedoxifene的药物重新提出。初步结果表明，药物使用后发挥了良好的生物标志物调节效果[6]。经皮4-羟基他莫昔芬(Afimoxifene)凝胶的使用也在积极的临床试验中，初步结果表明，这种外用的方法能够使药物在乳腺中达到足够的活性浓度，并且能够下调Ki-67水平[7]。

“高危妇女乳腺癌监测的目标方法：最新技术的更新和使用方法”

来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Jochelson教授作了题为“高危妇女乳腺癌监测的目标方法：最新技术的更新和使用方法”的报告。

Jochelson教授认为，在多项前瞻性随机试验中，仅筛查乳腺钼靶已被证明可将乳腺癌死亡率降低约30%。但是，这些研究没有考虑乳腺癌患者发病风险的个体差异。随着对乳腺癌了解的增加，乳腺癌的风险因素包括病理性的突变、年轻时接受胸部辐射、强家族史以及存在高危的癌前病变。很明显，为了提高早期乳腺癌的检出率和高风险女性的预后，辅助乳房成像技术的开展是必要的。此外，很明显，不同的风险类型与乳腺癌的分子分型及表现形式息息相关，这些差异也可能导致其适合于不同的成像策略。

Jochelson教授介绍了标准的乳腺癌成像工具，如乳腺钼靶和乳腺超声，并将其与最新的乳腺癌成像技术进行比较，包括数字乳腺断层摄影，以及相对较新的生理成像筛查技术：数字乳腺增强造影、对比度增强的乳房MRI（在简略的乳房核磁共振成像中包含更实时的信息）。最后讨论了如何根据特定的危险因素对筛查策略进行微调，从而确定理想的筛查频率、筛查开始时间和结束时间，以及将乳腺钼靶、超声与乳腺MRI检查相配合的策略。

“迟还是早：考虑风险随着时间的推移，以及对管理的影响”

来自美国西北大学的Khan教授进行了题为“迟还是早：考虑风险随着时间的推移，以及对管理的影响”的讲座。

Khan教授认为，癌症的风险管理围绕着以下几个重要领域展开：遗传评估、监测建议、降低风险的治疗以及生活方式的改变。时间因素对所有这些领域都很重要，生活方式的改变可能是个例外。首先，在遗传评估中，发病年龄是一个关键的参数。关于监测及降低风险策略的决策是基于年龄和对癌症风险的时间依赖性估计，最常用的时间段是5年、10年和剩余寿命(到85岁或90岁)。但是，一般很少有人注意到真正受益的时间范围。例如，监测建议是基于终生风险而制定，而实际上受益(根据癌症确诊来定义)不能超过检测的准备时间。

另一方面，降低风险的治疗策略（尤其是药物治疗）通常是基于对未来5年的风险估计来制定。随着MRI监测、活检、遗传变异基因检测的普及程度越来越高，越来越多的女性被认定为高危人群，应将“风险阈值”作为风险管理相关建议的参考因素。通常的监测建议是：对40多岁妇女的剩余寿命风险(RLR)估计一般按40年以上来计算。然而，对这些非常长期的预测的验证仍然是有问题的，相对而言，对10年时间框架的验证是最可靠的。

对于携带BRCA突变的女性，乳腺MRI的监测间隔一般是1-2年，对于有家族史但BRCA未突变的女性，MRI监测可以每隔4年1次。预测BRCA1&2突变的女性平均临床前可检测期（影像学可检测到癌症之前的时间）估计为1-4年，而仅BRCA2突变的临床前可检测时间是2-7年。对于仅有家族史而BRCA基因未突变的妇女，类似的评估不太可能超过10年。因此，考虑到10年风险评估更高的可靠性，建议根据10年风险而不是RLR加强筛查似乎是最合理的。

使用风险降低药物(RR-meds)的建议：与筛查相比，对于BRCA阴性的高风险女性，服药5年的风险估计值为≥1.7%。但是，接受药物预防性治疗者的比例一直很低，原因之一可能是评估得出的5年风险较低。在这种情况下，延长计算风险的时间似乎是合理的，因为他莫昔芬的保护作用已知可延长至15年左右，芳香化酶抑制剂的作用时间也在这个范围。综上所述，使用10年风险估计值，被证明比使用RLR或5年间隔更合适，尤其便于对乳腺癌高风险女性的管理和咨询，减轻医患双方的负担。