警钟敲响 三成新诊断胃癌患者为年轻人

ATTRACTION-2研究2年更新数据：纳武利尤单抗带来长期生存获益

3期ATTRACTION-2研究的2年随访结果显示，对于先前接受过治疗（≥2种化疗方案）的胃或胃食管连接部（G/GEJ）癌症患者，纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗在总生存（OS）方面获得了具有临床意义的长期改善，尤其是获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者；同时，纳武利尤单抗治疗也显著改善无进展生存（PFS）[1]。研究结果近日发表于《GastricCancer》。

研究者指出，2年随访时的纳武利尤单抗疗效与1年随访时相似并从中得以持续，其与安慰剂相比在OS和PFS方面获得临床意义的持续改善证明了这一点。即使在按肿瘤生长率分类的疾病稳定（SD）患者中，纳武利尤单抗组的中位OS也较安慰剂组更长，这提示在SD范围内肿瘤大小稍有增加，仍可继续使用纳武利尤单抗。此外，在未来的研究中，应通过评估疾病进展（PD）以外的病例使用纳武利尤单抗的效果，来验证这些结果。

ATTRACTION-2是一项多中心（在日本、韩国和中国台湾的49个临床中心开展）、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在接受过≥2种化疗方案治疗的G/GEJ患者中评估免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗的疗效和安全性。

中位随访时间为27.3（24.1~36.3）个月。主要终点是OS。此外，研究者还根据最佳总体缓解（BOR）和肿瘤程序性死亡配体1（PD-L1）表达状态对OS进行亚组分析。

结果显示，总体上，在招募的601例患者中，有493例按2:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（330例）或安慰剂（163例）治疗。

在2年随访时，纳武利尤单抗组与安慰剂组相比，中位OS显著延长（5.26个月vs4.14），死亡风险降低38%（HR0.62，P<0.0001）。在整个研究期间，纳武利尤单抗组的OS率较安慰剂组更高：纳武利尤单抗组的1年OS率（27.3%vs11.6%）和2年OS率（10.6%vs3.2%）均高于安慰剂组（图1a）。同时，纳武利尤单抗组患者的PFS也优于安慰剂组，并且在治疗约2个月后，纳武利尤单抗组的PFS率高于安慰剂组变得明显（图1b）。

图1随访2年后，患者的OS（a）和PFS（b）Kaplan-Meier图

基于BOR的亚组分析显示，在获得CR或PR患者中，纳武利尤单抗组的中位OS为26.6个月、1年和2年OS率分别为87.1%和61.3%，而安慰剂组没有患者获得CR或PR（图2a）。在SD患者中，纳武利尤单抗组的OS稍长（8.87个月vs7.62个月，图2b）。在PD患者中，两组的生存曲线在1年内重叠，但是纳武利尤单抗组有5例患者的生存时间超过2年（图2c）。

图2基于最佳总体缓解的总生存亚组分析情况

基于PD-L1表达状态的探索性分析显示，无论肿瘤PD-L1表达状态如何，纳武利尤单抗治疗均有OS获益。

此外，安全性结果与1年随访时相似，未观察到重大的迟发性治疗相关不良事件（TRAE），但有必要持续监测AE。

令人震惊的趋势：年轻人群胃癌发病率增长

一项新的分析显示，自20世纪90年代以来，美国年轻人（20~59岁）胃癌的发病率一直稳定增长，目前其在所有新诊断胃癌病例中至少占30%[2,3]。研究结果发表于《Surgery》。

此外，与传统上的老年人（>60岁）胃癌[称为晚发胃癌（LOGC）]相比，在年轻人中发生的早发胃癌（EOGC）在临床和组织病理学上更具侵袭性。

美国梅奥诊所TravisGrotz评论指出，一般来讲，胃癌诊断病例多见于70多岁的患者。然而，目前在30~50岁被诊断患胃癌的患者越来越多，这一趋势令人非常震惊。

研究者指出，从之前的研究中知道，过去几十年来，美国胃癌发病率急剧下降在很大程度上是由于减少了危险因素，包括戒烟、改善胃酸返流的医疗管理以及加强对幽门螺杆菌的治疗。然而，该项分析表明，EOGC与传统的危险因素无关，并且近30年来EOGC在所有胃癌病例中所占的比例一直稳步增长。

研究者建议，应进行额外调查以确定EOGC的危险因素，进而为公共卫生政策提供有关减少风险的策略。

该研究中，研究小组利用1973-2015年监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库、行为危险因素监测调查（BRFSS）和癌症基因组图谱（TCGA），对20~59岁胃癌患者与60岁以上胃癌患者进行分析比较，以阐明早发与晚发胃癌的临床和基因组学特征以及危险因素。

结果显示，共识别出75,225例胃癌病例，包括EOGC诊断病例18,608例和LOGC诊断病例56,617例。

EOGC发生率从1973年至1995年每年下降1.9%，然后从1995年至2013年每年增长1.5%（P<0.05）。相比之下，在整个研究期间（1973年至2015年），LOGC发生率每年稳定下降1.8%（P<0.05，图3）。

图3在总人群中（A）EOGC和（B）LOGC以及特定种族人群中（C）EOGC和（D）LOGC的年龄校正后发病率

在所有胃癌病例的占比中，EOGC的病例比例从1990年的最低点18.4%至2012年以来的每年＞30.0%，呈迅速增长趋势（P<0.05，图4），并且这种趋势在所有种族人群均可见。

图4每年的EOGC病例与所有GC病例比率

敏感性分析的结果显示，当使用40岁来定义EOGC时，其发病率从1973年的1.7%到2015年的3.5%，增加了一倍。当将50岁作为EOGC的年龄界值时，发病率结果也相同：从1973年（7.6%）至1982年（6%）略微下降，然后开始上升，到2015年增至12.5%，实际上也翻了一番。

此外，EOGC患者更多见于男性、非白人、近端肿瘤患者。

肿瘤特征：EOGC患者更有可能具有某些肿瘤特征，包括低分化的组织学分级、印戒细胞、Lauren-弥漫型组织学类型、发病时有局部或远处转移（表1）。

表1EOGC肿瘤和LOGC肿瘤之间的差异

研究者利用TGCA分析了EOGC和LOGC之间的潜在遗传学差异。结果发现，EOGC病例更有可能是Epstein-Barr病毒阳性（7.7%vs5.1%）或基因组稳定（22.5%vs8.1%）的亚型；相反，LOGC病例更有可能是微卫星不稳定亚型（18.6vs5.6%，allP<0.01）。

行为性胃癌危险因素：对来自BRFSS的自我报告危险因素分析显示，在LOGC队列中吸烟、酗酒与胃癌风险相关，但在EOGC队列中未见其之间的关联。

队列研究：糖尿病与胃癌风险增加独立相关

糖尿病（DM）被认为是胃癌的潜在危险因素，但有关DM与胃癌之间关联的证据并不一致。韩国江北三星医院Hyo-JoonYang等的一项大型队列研究（纳入近20万人）显示，DM与胃癌风险增加独立相关，且该风险增加不受黏膜萎缩和肠上皮化生影响；在随访期间新诊断DM者中，也观察到了相似结果[4]。研究结果近日发表于《GastricCancer》。

研究者认为，对于DM患者，可能需要更密集的内镜随访，并且需开展进一步的研究帮助制定个性化的随访指南。

该项回顾性队列研究纳入基线和随访期间接受上消化道内镜检查的195,312名成年男性和女性，评估DM与胃癌风险之间的关联。DM被定义为空腹血糖≥126mg/dL、自我报告DM病史或当前使用降糖药物。胃癌需经组织学证实。

结果显示，基线时，DM的患病率为3.0%（n=5774）。经过865,511人年的随访（中位随访4.4年），有198人罹患胃癌。在整个随访过程中，DM患者的胃癌累计发生率始终高于无DM者（图5）。

图5基线糖尿病患者的胃癌累计发生率

调整BMI、吸烟、饮酒、运动、癌症家族史、总胆固醇和HDL胆固醇、甘油三酯、萎缩性胃炎和肠化生后，基线时有DM与无DM者发生胃癌的风险比（HR）为1.76（95%CI1.04-2.97，P=0.033）。当将随访期间新诊断DM作为随时间变化的协变量时，完全调整后HR为1.66（95%CI1.04-2.68，P=0.036，表2）。

表2不同糖尿病状态发生胃癌的风险比

此外，DM与胃癌风险之间的关联没有因肠上皮化生而改变（Pforinteraction=0.61）。同时存在DM和肠化生者的胃癌风险是无DM和肠化生者的5倍（HR5.08，P<0.001，图6）。