肺癌生物靶向治疗的要点都在这里 抑癌

在过去的几十年间，肺癌正逐渐成为全世界发病率最高的肿瘤，约占全世界癌症相关死亡人数的1/4，是恶性肿瘤死亡的首要原因，对人类健康与生命构成严重威胁。

肺癌由遗传和环境等诸多因素相互作用所致，涉及大量相关基因结构和表达调控的改变。

随着医学分子生物学的发展，肿瘤学在癌基因和抑癌基因、信号转导通路调控、细胞凋亡与细胞周期调控等研究领域和肿瘤分子生物学的临床应用等方面有显著突破。

目前，分子靶向治疗日益受到临床重视，已经成为治疗恶性肿瘤的新手段，肺癌治疗也迅速向个体化基因靶向治疗过渡。

因此，了解肺癌的分子发病机制对寻找肺癌早期诊断的生物标志和新的分子治疗靶点有着重要意义。

癌基因与抑癌基因

恶性肿瘤细胞的典型生物学特征是细胞的异常增殖与低分化。细胞增殖和分化受基因调控，从分子生物学的角度来看，恶性肿瘤可视为基因疾病。

在动物和人类细胞的基因组中存在一类参与细胞生长、代谢，促进和调节细胞增殖分化的基因，称为原癌基因（protooncogene），原癌基因过度表达则称为癌基因（oncogene）。

另一类基因控制细胞生长、增殖及分化，并能抑制肿瘤生长，称为抑癌基因（tumorsuppressorgene）。

原癌基因与抑癌基因表达的适量产物是维持细胞正常增殖与分化的必要条件，一旦原癌基因与抑癌基因表达与调控失衡，可引起细胞增殖与分化的异常而导致肿瘤发生。

因此，癌基因与抑癌基因是细胞癌变的关键。

肿瘤的发生是一个多阶段逐步演变的过程，涉及一系列基因改变，通常单一基因的突变不足以致癌，多种基因变化的积累才会引起细胞生长和分化的控制机制紊乱，使细胞生长失控而癌变。

癌基因

癌基因按其存在部位可分为病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）和细胞原癌基因（cellularproto-oncogene，c-onc）两大类。

根据当代癌基因学说的论证，病毒癌基因是逆转录病毒基因组中可使被感染动物细胞癌变的基因。细胞原癌基因则是所有动物细胞基因组中与病毒癌基因有相似结构和功能的基因。

（一）病毒癌基因

病毒癌基因并不是病毒复制生活周期中的组成部分，逆转录病毒在感染动物细胞后，很可能通过重组整合到细胞原癌基因附近，与之融合，才成为有转化能力的肿瘤病毒。

Varmus和Bishop等证明第一个被发现的病毒癌基因v-src与细胞原癌基因存在关联性，病毒在转导过程中从细胞“捕获”了细胞原癌基因DNA序列，形成了病毒癌基因。从生物进化上看，病毒癌基因和细胞原癌基因可能本来就是同源的。

病毒癌基因虽然来自宿主细胞的原癌基因，但二者在结构及蛋白产物的功能上均有不同，病毒癌基因缺少内含子序列，其转录受病毒基因组两端的长末端重复序列控制，具有很高的转录活性。

原癌基因中原有的具有调节功能的内含子及两侧转录调节序列大都在与病毒基因整合时丢失，即原癌基因被病毒进行了“改造”，具有高效表达性。

原癌基因产物两端成分的丢失，导致与病毒蛋白发生融合，常常引起其功能的改变，如SRC蛋白C末端19个氨基酸的丢失使其酪氨酸激酶活性大大加强，而且大多数病毒癌基因存在点突变，具有转化细胞能力，不需激活就具有诱发肿瘤的作用。

（二）细胞原癌基因

细胞原癌基因本是正常细胞中固有的基因，正常情况下参与细胞增殖与分化的调控，对维持细胞的正常功能，调节生长或分化有着重要作用。

原癌基因在通常情况下，具有极低的转录活性，原癌基因被激活后高表达可诱导正常细胞转化，则称为癌基因。

癌基因依赖其表达产物（通常称为转化蛋白）通过不同的途径和方式，改变细胞的生长和分化程序，引起细胞的癌变。

只有当细胞原癌基因在不恰当的时间和空间被激活而发生异常（过度的）表达时，才具有使细胞发生恶性转化的作用。

原癌基因激活的机制主要有点突变、染色体重排、基因扩增、启动子插入和甲基化改变等。

（三）癌基因的分类与功能

1.HER家族

属于表皮生长因子受体类，它们与相应的配体结合后，形成同源二聚体或异源二聚体，使受体的酪氨酸激酶发生自磷酸化，从而激活细胞内的信号传导通路，调节细胞的增殖、凋亡、血管发生、黏附和运动性，在肿瘤发生和疾病进展中起关键性作用；

其中表皮生长因子受体（EGFR）和HER2的过表达或调节异常与肺癌的发生发展关系密切，EGFR过表达率尤为显著（43%~89%），HER2过表达率在5%~50%，后者过表达主要见于非小细胞肺癌（NSCLC）。

这种过表达的蛋白已成为肺癌治疗的靶点之一。EGFR与HER2异源二聚体是肺癌常见的形式。

2.RAS基因家族

分为HRAS、KRAS和NRAS三类，编码分子量为21kD（p21ras）鸟苷酸结合蛋白，生化与生物学特性极其类似于G蛋白，故也称小G蛋白。

在细胞内的信号转导中，RAS蛋白在激活的跨膜受体与下游蛋白激酶的传递中起作用。肺腺癌发生中以KRAS基因突变为主，约占RAS基因突变的90%。

15%~20%的NSCLC发生KRAS基因第12、13和61位氨基酸的点突变，85%的点突变涉及第12位密码子。

RAS基因突变可以降低RAS蛋白水解GTP的能力，其结果是导致RAS蛋白与GTP的持续结合，引起下游信号传导通路RAF1/MAPK持续性活化，促进细胞生长。

RAS这种突变可能与烟草中的多环芳烃和芳香胺的作用有关。有KRAS基因突变的患者预后很差，还可能引起化疗和放疗耐受。

3.Myc基因家族

分为N-Myc、L-Myc和R-Myc。该基因最初被发现于人类Burkitt淋巴瘤，位于8号染色体上，通过染色体易位而活化，最常见的是通过8号染色体与14号染色体间易位，使Myc基因或其相邻区域与14号染色体的免疫球蛋白重链融合而被活化。

Myc蛋白可与特定的DNA序列相结合而起转录因子作用。RAS信号转导通路最终会激活核内的原癌蛋白产物，Myc是其中最重要的一种。

在人类肿瘤中，除染色体易位外，DNA扩增也是Myc基因的主要改变。N-Myc的扩增可发生在神经母细胞瘤和胶质细胞瘤中，并且与患者的病程和预后有关。

4.ALK融合基因

位于2号染色体，可编码胰岛素受体超家族中的一个含有1620个氨基酸的受体酪氨酸激酶。2007年Soda等首次报道了NSCLC中位于2号染色体上的EML4基因发生断裂，调转方向，插入位于同一染色体上断裂位点相对保守的ALK基因的20号外显子，形成融合基因EML4-ALK，从而导致酪氨酸激酶异常表达，进而引起细胞的恶性转化。

目前已发现的ALK融合方式有10余种，在NSCLC中EML4-ALK是ALK融合基因中最重要的融合形式。ALK融合基因多见于年轻、不吸烟或少量吸烟、EGFR及KRAS基因突变阴性的肺腺癌患者（30%~40%）。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率为3%~11%。

5.Sox基因

Friedman等对Sox基因家族中的Sox4进行研究发现，Sox4基因在SCLC及NSCLC细胞株中都出现过量表达，且在SCLC血清中检测有Sox4特异产物抗体的存在，而正常人的血清中并没有检测到这种产物，显示Sox4基因的变化与肺癌有一定的关系。

6.MDM2基因

MDM2基因是一种进化保守基因，编码一个含有491个氨基酸的锌指蛋白质。基因定位在12q13-14染色体区域，蛋白质定位于细胞核，半衰期很短。

MDM2蛋白可与抑癌基因产物p53蛋白和Rb蛋白相结合而使后者功能失活，这是MDM2蛋白促进癌细胞生长的重要机制之一，有研究提示MDM2蛋白可能是p53抑癌基因的负性调控因子。

在肺癌组织MDM2可过度表达，且进展期肺癌MDM2表达阳性率较早期高，故认为MDM2表达与肺癌的发展有关。

靶向药物涉及到近年来分子生物学方面的最新进展，我国医务人员对靶向治疗熟悉程度远不及化疗、放疗和手术治疗，临床上迫切需要此类专著，而我国缺乏相应的专著与教材。