耐药后EGFR再挑战 疾病控制率近70%

EGFR-TKI一线治疗耐药后，T790M突变阴性的EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，化疗仍是标准治疗，对于这类患者，靶向难道就此与靶向治疗告别吗？！耐药后EGFR-TKI再挑战，国内首个临床试验结果发表，在8周的随访时间，吉非替尼三线再挑战的ORR（客观有效率）为4.7%，DCR（疾病控制率）为69.8%。

这一研究是首个EGFR-TKI再挑战的前瞻性研究。纳入一线吉非替尼治疗耐药、二线化疗进展后的NSCLC患者，三线使用吉非替尼再挑战。

主要入组标准包括：

①携带EGFR敏感突变，一线吉非替尼治疗有获益（PFS≥6个月），二线化疗（含铂双药≥4个周期）；②ECOGPS评分0～2分

③≥1个可测量病灶；

④排除使用过VEGF、VEGFR或EGFR为靶点的其他药物（包括吉非替尼之外的所有EGFR-TKI）。

所有入组患者接受吉非替尼250mg/d治疗直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。

研究共有三点内容需要我们关注：

一：吉非替尼再挑战，DCR高达69.8%

研究共纳入46例Ⅳ期NSCLC患者，43例患者纳入最终分析（腺癌42例，鳞癌1例）。在第8周随访时，对主要研究终点进行评估，吉非替尼再挑战的DCR高达69.8%。次要研究终点分析，所有患者的ORR为4.7%，中位PFS为4.4个月（图1A），中位总生存时间达10.3个月（图1B）。

研究中共有8例（18.6%）的患者PFS超过了9个月，最长达到29.7个月，EGFR-TKI再挑战在这些患者身上取得了显著的疗效。对这些患者的临床特征分析发现，这8例患者均是非吸烟者，除1例患者接受了吉西他滨联合铂类治疗以外，其余患者二线均接受了培美曲塞联合铂类治疗。

相比之前的一些回顾性研究，这一前瞻性研究的疗效相对更好，可能的原因是本研究入组时要求患者二线至少接受过≥4个周期化疗。

这一入组条件可以达到两个目的：

一方面，通过化疗来杀灭更多EGFR-TKI耐药的细胞，

另一方面，使得两次EGFR-TKI治疗的间隔时间更长。

结合这一研究的结果，提示EGFR-TKI再挑战要想取得更好的疗效，应该在首次EGFR-TKI治疗时取得较长的PFS，此外，在无TKI治疗间期需要接受更多周期的化疗。

二：吉非替尼再挑战或提高T790M突变阳性率

研究过程中动态监测患者的EGFR突变状态，基线血浆检测结果显示：11例（25.6%）患者同时有EGFR19del/L858R和T790M突变；14例（32.6%）仅合并19del或L858R突变；剩余18例（41.9%）患者未检测到EGFR突变。

吉非替尼再挑战后，在PD或PD前进行EGFR检测，T790M突变阳性患者的比例从基线的25.6%提高到53.5%。

研究基线时仅25.6%的患者检测到T790M突变，低于既往报道第一代TKI耐药后50～60%的T790M突变率。

出现这一现象的可能原因有2个：

第一，研究采用血浆标本来检测EGFR突变，而血浆标本检测的敏感性低于组织标本。

第二，二线化疗可能会杀灭一些T790M突变阳性的肿瘤细胞。

研究中更值得关注的是，在三线接受吉非替尼治疗后，T790M突变阳性的患者比例显著增加，这一现象具有重要的临床意义，意味着这些患者在三线使用吉非替尼再挑战后，后续仍有机会序贯使用第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。

三：血浆动态检测耐药突变临床意义明确

对比T790M突变阳性患者，T790M阴性患者取得更高的DCR（78.1%vs45.5%）。同时T790M阴性患者有更长的PFS和OS：中位PFS分别为4.7个月和2.0个月；中位OS分别为15.2个月和7.7个月。T790M突变阴性的患者在DCR、PFS及OS上都有显著获益。

本次前瞻性探索性分析确认了采用血浆动态检测耐药突变出现的临床意义，同时也证实了T790M突变在预测吉非替尼再挑战疗效上的价值：相比于T790M突变阴性的患者，T790M阳性患者的DCR更低，生存期更短，即T790M突变阳性与吉非替尼再挑战治疗的疗效呈负相关。同时本研究也再次证实了血浆基因检测在预测EGFR-TKI再挑战治疗疗效上的价值。

再挑战是EGFR突变阳性NSCLC患者全程管理中较为重要的环节。当前，第一代EGFR-TKI耐药后只有50%左右的患者会出现T790M突变，而一线治疗耐药后未出现T790M突变的患者，二线治疗无法使用奥希替尼。二线治疗采用化疗进展后，应用第一代EGFR-TKI再挑战是非常好的一种治疗选择，具有重要的临床意义。

而对于之前没有机会使用奥希替尼，选择了吉非替尼治疗的患者而言，这个研究对于患者后续的治疗策略选择具有非常好的参考意义。患者经历多线TKI治疗后，又会对之前耐药的TKI重新敏感。TKI再挑战，是驱动基因阳性晚期NSCLC患者全程管理的重要组成部分。