灵魂砍价后PD-1单抗就来了 毒副作用

2019年是中国肿瘤免疫治疗的“大年”。截至年末，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准6种免疫检查点抑制剂（ICIs）上市，其中包括6种PD-1单抗（进口的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和国产的特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗以及2019年12月27日刚刚批准完毕，待制证的替雷利珠单抗）及唯一一款上市的PD-L1单抗（用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除、III期非小细胞肺癌的度伐利尤单抗）。

今年起，“天价”抗癌药PD-1单抗即将“飞入寻常百姓家”，执行新的价格（信迪利单抗将由原来的7838/支降到2843/支），并被纳入医保。“让更多的患者能够用得起高品质好药”正由梦想变成了现实。同时，可及性的提高带来了新的问题：如何让更多医生及时掌握免疫毒副作用管理？

2019年12月27日，由上海肺科医院主办的“泛长三角胸部肿瘤联盟——胸部肿瘤分论坛”上，山东省肿瘤医院王哲海教授分享了免疫毒副作用管理的重要经验——“掌握一个核心，两个基本点，非常重要。”

图1：王哲海教授在胸部肿瘤分论坛上讲解免疫毒副作用管理

与化疗相比，免疫相关不良事件（irAEs）整体发生率较低，耐受性良好

2018年，一项纳入20项随机对照研究，包含10794例5种不同肿瘤的患者的荟萃分析发表于JCO，比较了ICIs）与化疗或其他联合方案治疗的不良事件相对发生风险（图2）。

图2免疫治疗AEs发生率较低

与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂发生不良事件的风险：

致停药的治疗相关毒性相比化疗降低了58%；

3-5级AEs相比化疗降低了61%；

任意级别特定类型的AEs降低了52%。

特定类型AEs中，PD-1/PD-L1抑制剂更常见是内分泌功能异常、皮疹、肺炎和间质性肺病，肝、肾功能异常，而化疗更常见的是脱发、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少伴发热、周围神经病变。

刊登在《JAMAOncology》上另一篇重要文献（图3）积累了致命ICI相关毒性效应的最大样本量分析报告：在治疗的所有患者中，有0.3%到1.3%的人死于毒性作用（与治疗方案有关）。致命毒性作用往往发生在治疗早期(单药治疗和联合免疫治疗的中位时间分别为40天和14.5天)。

对不同毒性的致死性风险进行评估，心肌炎死亡风险最高，达39.7%（52/131）；肺炎、肝炎、肌炎、肾炎、神经系统和血液系统死亡风险10%-17%。垂体炎、肾上腺功能低下、结肠炎的死亡率最低，分别2%、3.7%和5%。

整体而言，免疫治疗安全性优于化疗。

图3JAMAONCO：A，包括结肠炎、肺炎、肝炎、心脏病和神经肌肉疾病在内的同时发生的致命疾病的重叠。B，按年份和免疫检查点抑制剂方案报告的死亡病例数。C，每种毒性作用的病例数(淡蓝色)和致死率(深蓝色)。

管理irAEs，掌握一个核心，两个基本点

对免疫毒副作用管理清晰认识的基础上做好基线水平管理和及时有效管理，irAEs也是可以有效处理的。基本原则为(如图3)：提前预防、有效预估、及时发现、准确治疗、长期监测。

图4：irAEs管理基本原则

NCCN、ESMO、SITC、ASCO以及我国的CSCO都相继制定了irAEs管理共识与指南。免疫治疗只涉及继续使用、延迟/暂停和停药，无剂量调整方案。这就要求临床医生对患者的irAEs进行准确的评估。

图5：irAEs一般处理原则

王哲海教授指出：免疫治疗和化疗是两种治疗方式，其毒性谱也不同。管理irAEs，需要掌握一个核心，两个基本点。一个核心：任何一个不良反应的处理应该建立在对其毒性的判定上，特别是对毒性程度的判断。两个基本点：（1）是否需要停止免疫药物的使用；（2）根据不同毒性反应程度，进行合理的激素药物使用。

各系统毒性具体处理原则

CSCO免疫检查点抑制剂指南对各系统毒性的处理做了详细介绍。ICIs治疗过程中内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠毒性、肺毒性为常见毒性。

内分泌毒性既有可能表现为甲亢，也有可能表现为甲减，甲亢一般症状轻微，部分转化为甲减，多数无需治疗。甲减临床症状轻微，必要时激素替代治疗。垂体炎多见于Ipilimumab，和原发性肾上腺功能减退一样，诊断困难，易被忽视。高血糖患者需使用胰岛素替代治疗。

图6免疫检查点抑制剂内分泌毒性

肝脏毒性常见表现为AST和/或ALT升高，伴或不伴胆红素升高。一般无特征性临床表现，有时伴发热，或仅有一些非特异性的消化系统症状，如疲乏、食欲下降、早饱等。预后相对较好，较少发生肝衰竭。

胆红素异常达3级时，建议停用ICIs治疗，至泼尼松剂量减少至10mg/d以下，且肝毒性小于1级，可以考虑再次行ICIs治疗。达4级，需永久停用ICIs治疗。

图7免疫检查点抑制剂肝脏毒性

胃肠毒性主要表现为腹泻/结肠炎，是ICIs治疗最常见毒性之一。3~4级毒性是导致中断治疗的常见原因，但绝大部分胃肠毒性能够得到很好的控制。其中，需要药物干预治疗：腹膜刺激征（3级腹泻频率≥7次/天）。

图8免疫检查点抑制剂胃肠毒性

肺毒性是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72%的患者为1-2级。与甲状腺炎和自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。ICIs治疗相关肺炎总体发生率＜5%，≥3级肺炎发生率1%-2%。肺癌ICIs治疗相关的间质性肺炎发生率虽然不高，但如果没有及时发现和治疗，有可能发生死亡风险，因此需要格外重视。一旦出现3级级以上肺炎，需住院行积极有效的治疗。

CSCO指南认为的高危人群为：接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；先前存在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺纤维化等，或目前存在肺部活动性感染的患者。

图9免疫检查点抑制剂肺毒性

图10免疫检查点抑制剂肺毒性高危预判

图11免疫检查点抑制剂肺毒性死亡高危因素预判

反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）：需要提到的是”皮肤血管瘤“不同于”RCCEP“，后者在停用卡瑞利珠单抗后大多在1-2个月自行消退，对糖皮质激素治疗不敏感，联合抗血管生成药物可以明显减少其发生。