2019年我国批准的8款重磅肿瘤创新药

中国医保谈判如火如荼，创新药已经成了药企利润的未来新增长点。在所有创新药中，肿瘤药无疑是重中之重。事实上，中国医保局在对药企“痛下杀手”的同时，国家药品监督管理局（NMPA）也亮出了快速审批的绿灯。

接下来，我们就来一起盘点一下2019年NMPA批准的8款重磅肿瘤创新药。它们或是填补了中国肿瘤的空白，或是为肿瘤患者带来了全新疗法。

中国首个生物类似药：利妥昔单抗注射液

界哥说：生物类似药在小分子时代就被中国医药行业视为最有可能弯道超车的领域。

今年2月22日，中国首个生物类似药利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）获批，开启了中国生物类似药新时代。其主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，包括三个亚类：

复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗；

先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤；

CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤。

这里需要强调的是，利妥昔单抗原研药美罗华开创了淋巴瘤靶向治疗的先河，在其问世之前，化疗一直是一线疗法。如今，利妥昔单抗和化疗药物CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）和CVP（环磷酰胺、长春新碱、强的松）的联用分别成为了国内外所公认的弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的标准治疗方案。

对于这款生物类似药，我们先看疗效。从临床效果上看，利妥昔单抗与原研药联合CHOP的6个周期内最佳总缓解率（ORR）为92.5%比92.1%，疗效等效性确立。此外，不良事件（AE）、治疗后不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）数据均相似，无统计学差异。（《中国首个生物类似药第一张处方落地，淋巴瘤患者有了更多选择！》）

图1.汉利康的3期临床试验结果：疗效等效性成立

再看价格。利妥昔单抗5月16日第一次处方时的定价为1640元/瓶（100mg／10ml），相比原研药2017年纳入医保，价格降为2418元（100mg／10ml），便宜了32.18%；8月，其再次降价调整为1398元/瓶，同比-14.8%，仅为原研药的57.8%。如果按照医保最多支付8个疗程，而每个疗程通常给药4次来计算，患者大概能省下3万多。可以说，诚意满满了。

此番降价，一方面是因为目前原研药已经被纳入医保，价格有所下降；另一方面，包括信达、海正等已经杀入三期临床，一场价格战在所难免。而根据《2017中国淋巴瘤患者生存调查》数据，中国淋巴瘤患者以中低收入人群为主，88%的患者家庭年收入在20万元以下，几万的差价足以产生巨大影响。

未来，这份优惠力度或许还会更大，值得期待。

引人注目的二代EGFR-TKI：达可替尼

界哥说：达可替尼的获批，几乎是中国首次与欧美、日本全球同步递交并获批。

5月15日，达可替尼（商品名：多泽润）获批中国NMPA，适应证为：可单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经出到了三代奥希替尼，但是二代阿法替尼总生存期（OS：27.8个月）仅仅比一代（OS：24.5个月）多了3.3个月，提升委实有限，且副作用大，一直以来江湖地位受到一些异议。

而达可替尼的出现，几乎赢得了欧美、日本、中国药监局的一致点头，跻身晚期或转移性NSCLC一线疗法，为什么？原因就在于多达34个月的中位总生存期（mOS）。

ARCHER1050是一项国际多中心、III期、开放标签临床研究，旨在评估达可替尼(二代EGFR-TKI)或吉非替尼(一代EGFR-TKI)治疗的疗效与安全性。该研究对452名患者进行随机分组，其中包括231位中国患者。

图2.达可替尼和吉非替尼PFS、OS对比

研究显示，达可替尼无进展生存期（PFS）和疾病进展风险优势显著，分别延长5.6个月、降低38%，而在中国人群中，这两大优势被进一步提升至7.3个月和降低46.1%！在全体人群中的mOS中，达可替尼VS吉非替尼为：34.1个月VS26.8个月，前者多延长7.3个月，死亡风险降低24%。(《达可替尼剂量进一步探索，一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌》)

2018年全球癌症统计报告显示，我国肺癌在各类癌症的发病率和死亡率中均居于榜首，是第一大恶性肿瘤。其中，NSCLC约占全部肺癌病例的85%。在中国NSCLC患者中，EGFR是最常见的突变类型，发生率近一半，而患者用药期间产生的耐药性是TKI不断升级的重要驱动力。

这意味着，达可替尼比阿法替尼耐药性更强，未来或许能与已被多国指南纳入一线推荐的三代EGFR-TKI奥希替尼同台竞技。

中国首个且唯一一个治疗骨巨细胞瘤的药物：地舒单抗

界哥说：地舒单抗结束了我国骨科肿瘤医生们蹭药治疗的历史，它的上市医生们也出力不少。

5月21日，地舒单抗（商品名：安加维）获得NMPA批准，用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重>45kg）的青少年患者。它也成为中国首个、目前唯一一个用于骨巨细胞瘤治疗的药物。

骨巨细胞瘤是一种组织学上良性，但常常具有侵袭性的骨骼肿瘤，常见于20~40岁青壮年人群。从全球来看，骨巨细胞瘤约占所有骨原发肿瘤的3%-8%，其中中国比欧美发病率更高，高达23.96%！

2017年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表的一项研究分析结果显示，在可以手术切除的患者中，80%的患者接受新辅助地舒单抗治疗后得到改善：44%接受了对功能影响较小的手术，37%避免了手术。

在无法手术切除的患者中，地舒单抗带来了有效的长期疾病控制，5年无进展生存（PFS）率为88%。

图3.欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会地舒单抗分析结果

地舒单抗为患者免除了反复复发手术的痛苦，控制了疾病进展，有效改善了预后生活质量。对于骨科肿瘤医生而言，他们终于在面对不可切除的骨巨细胞瘤时有了手术以外的选择，着实是一大喜讯。（《把不可切除的肿瘤变成可切除？叶招明教授是这么办到的！》）

中国首款CD38单克隆抗体靶向药物：达雷妥尤单抗

界哥说：多发性骨髓瘤成年患者在蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药后终于有了新疗法。

7月5日，NMPA批准达雷妥尤单抗（商品名：兆珂）上市，其获批适应证为单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。这也是中国首款CD38单克隆抗体靶向药物。（《多发性骨髓瘤新药达雷妥尤单抗在我国获批上市|血液系统肿瘤资讯》）

达雷妥尤单抗的获批基于两项国际临床研究（MMY2002和GEN501）以及一项中国临床研究（MMY1003）数据。其中，GEN501是一项开放、二期临床试验，共纳入148名患者来使用16mg/kg达雷妥尤单抗，这些患者多为多线治疗后复发和难治性，有一半是接受二线治疗后复发，有一半是对接受蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂无效果，再次复发。

图4.16mg/kg达雷妥尤单抗试验数据

图5.使用16mg/kg达雷妥尤单抗单药中位随访20.7个月

研究显示，使用16mg/kg达雷妥尤单抗单药治疗ORR为31.1%，mOS延长至20.7个月，83%患者最佳疗效评估为疾病稳定或更好。

在中国开展的开放性、非随机化的I期研究MMY1003的结果显示，其单药用于既往接受至少2线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤中国患者的临床疗效和安全性与全球临床研究基本一致。

在获批之前，中国多发性骨髓瘤患者mOS仅有9个月，达雷妥尤单抗将其延长至了20个月，重新定义了国内多发性骨髓瘤的治疗。

第二代高选择性雄激素受体拮抗剂：阿帕鲁胺

界哥说：阿帕鲁胺是中国首个获批用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者的新一代雄激素受体抑制剂，与雄激素受体的亲和力是第一代雄激素受体拮抗剂的5倍以上。

9月6日，阿帕鲁胺获批中国NMPA，拉开了中国NM-CRPC治疗新阶段。由于前列腺癌常由男性激素（包括睾酮，即雄激素）过量引发，因此，该病的常规治疗是降低患者体内的雄激素水平，临床上可通过外科手术去势和/或雄激素剥夺疗法（ADT）达到这一目的。

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是一种前列腺癌的晚期形式，可分为非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）两个阶段。而在ADT疗法下，疾病依旧会出现进展，预后极差，也正因此，NM-CRPC阶段是前列腺癌患者非常关键的一个阶段，守住这个阶段尽可能延迟转移发生，患者疾病的进展速度和死亡风险将大大降低。

图6.各阶段前列腺癌患者疾病进展与死亡风险比例

SPARTAN是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅲ期试验，入组1207例NM-CRPC患者，被随机分成阿帕鲁胺组（240mg/d，n=806）和安慰剂组（n=401）。

图7.阿帕鲁胺和安慰剂组MFS对比

试验结果显示，阿帕鲁胺组患者肿瘤远处转移或死亡风险降低了72%，中位无转移生存期（MFS）为40.5个月，而安慰剂组患者为16.2个月。（《SPARTAN研究再添新证据：阿帕鲁胺可降低25%死亡风险|ESMO2019》）

此次阿帕鲁胺的获批，不仅提升了晚期前列腺癌患者的生存率同时也逐渐确立并开始在临床建立NM-CRPC的治疗理念，是国内前列腺癌治疗的重要里程碑事件。

中国首个上市PD-L1抑制剂：度伐利尤单抗

界哥说：尽管PD-1/PD-L1抑制剂市场拥挤，但度伐利尤单抗还是凭借出色疗效，杀出一条新路。2019年阿斯利康Q3财报显示其销售额同比+180%，达10.45亿美金。

12月10日，度伐利尤单抗（英飞凡）获批中国NMPA，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除III期NSCLC，这也是首个被批准用于在该疾病治疗上的药物。在度伐利尤单抗上市之前，不可切除III期NSCLC的标准一线疗法是化疗，而化疗+度伐利尤单抗，无进展生存期（PFS）提高近3倍。

PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期多中心临床试验，旨在评估度伐利尤单抗在经含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的局部晚期NSCLC患者中巩固治疗的疗效。研究纳入713例患者，2：1比例随机分配至度伐利尤单抗组或安慰剂组。

研究结果显示：使用度伐利尤单抗治疗的患者的PFS为17.2个月，OS估计超过40个月，而使用安慰剂治疗的患者PFS只有5.6个月，OS28.7个月。

图8.度伐利尤单抗和安慰剂os对比的PACIFIC临床试验数据

几乎每一个上市的PD-1/PD-L1抑制剂都斩获或即将斩获NSCLC的适应证，但以III期化疗防复发的漂亮临床数据征服医生的，度伐利尤单抗还是第一个。考虑到中国有相当大比例的肺癌患者处于晚期，这个试验数据足以振奋人心。

据了解，除了NSCLC，度伐利尤单抗共登记了8项临床试验，针对局限期小细胞肺癌、尿路上皮癌、肝细胞癌等适应证的多项研究正在进展中。

首个本土生产的PARP抑制剂：尼拉帕利

界哥说：尼拉帕利将携带BRCA突变的患者的PFS从5.5个月延长至21个月，翻了近4倍！令人惊艳的临床数据一下子让药企Tesaro当天股价翻倍。

12月27日，NMPA已经批准尼拉帕利（商品名：则乐）作为对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者维持治疗的新药上市申请。这也是首个本土生产的国家1类新药PARP抑制剂，且给药方式及其便利——口服。

国际三期临床试验NOVA研究是一项随机、双盲、三期试验，共纳入553名患者，其中有BRCA突变的队列中，138名患者服用尼拉帕利，65名给予安慰剂；而在无BRCA突变的队列中，234名患者服用尼拉帕利，116名给予安慰剂。

图9.图A和C分别是有BRCA突变和无BRCA突变的队列中，尼拉帕利和安慰剂PFS比较

研究显示，有BRCA突变的队列中，尼拉帕利组PFS为21个月，而安慰剂组为5.5个月；而在无BRCA突变的队列中，尼拉帕利组为9.3个月，安慰剂组为3.9个月。

这意味着，尼拉帕利不仅对于有BRCA突变患者效果显著，对无BRCA突变的患者也是意义重大。在今年ESMO年会上，尼拉帕利晚期卵巢癌一线维持治疗研究PRIMA数据公布后，其成为第一个无论BRCA突变/HRD状态单药一线维持治疗卵巢癌的PARP抑制剂。

与此同时，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会在《中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识》中已经修订了临床实践指南，推荐其作为铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗方案。中国卵巢癌患者治疗将翻开新篇章。

经典型霍奇金淋巴瘤CR高达60%：替雷利珠单抗

界哥说：作为在中国第6个获批上市的PD-1抑制剂，替雷利珠单抗终于赶上了2019年的末班车，并以经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）高治愈率为最大卖点。

在尼拉帕利获批的同一天，替雷利珠单抗（商品名：百泽安）也获得NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/RcHL）患者。

BGB-A317-203是一项包括在中国开展的单臂、多中心关键II期注册研究。该研究共纳入70位自体干细胞移植(ASCT)失败或不适合ASCT的cHL患者，随访时间至少为12个月、中位随访时间为14个月。

基于独立评审委员会（IRC）进行评估的客观缓解率（ORR）为76.9%，其中完全缓解（CR）率为61.5%。

面对上市竞争问题，百济CEO吴晓滨博士曾说：“PD-1之间的竞争不是百米赛跑而是马拉松，产品能不能成功，取决于是不是有差异化和特色。替雷利珠单抗免疫激活作用更强，在霍奇金淋巴瘤上，O药和K药的治愈率只有20%，而替雷利珠单抗高达60%。”彼时，信达还未被纳入医保，OK药还是中国PD-1抑制剂选手们的最强大对手。

而今年医保谈判，信迪利单抗中选，适应证正是复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，ORR和CR分别为85.4%、29.2%。根据医保协议，信迪利单抗在2020年一整年的医保报销中都占据优势，替雷利珠单抗能否后来者居上？我们拭目以待。