女性肝癌发病率低于男性 肝胆胰肿瘤

KEYNOTE-240：帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌失败？

在II期KEYNOTE-224试验中，帕博利珠单抗在先前治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者中显示了抗肿瘤活性及安全性。KEYNOTE-240对帕博利珠单抗在该人群中的有效性和安全性进行了进一步评估。尽管未能达到研究设定的阈值，但该结果进一步展现出了帕博利珠单抗在晚期HCC二线治疗中的抗肿瘤活性及安全性。结果最终发表在《JournalofClinicalOncology》。

该随机、双盲、III期研究在27个国家的119个医疗中心进行。既往曾且仅接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者按照2：1被随机分为两组，一组接受帕博利珠单抗+最佳支持治疗（BSC），另一组接受安慰剂+BSC。主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。疗效评估在意向治疗人群中进行，包括所有进行随机分组的患者。对所有接受过药物治疗的患者进行安全性评估。

入组患者临床病理特征

自2016年5月31日至2017年11月23日，共413例患者进行了随机分组。截至2019年1月2日，帕博利珠单抗组的中位随访时间为13.8个月，安慰剂为10.6个月。

帕博利珠单抗组中位OS为13.9个月（95%CI：11.6-16.0），高于安慰剂组的10.6个月（95%CI：8.3-3.5）（HR：0.781，95%CI：0.611-0.998，p=0.0238）。

帕博利珠单抗组中位PFS为3.0个月（95%CI：2.8-4.1），安慰剂组为2.8个月（95%CI：1.6-3.0）（HR：0.718，95%CI：0.570-0.904，p=0.0022）。

最终总体患者OS及PFS

在首次期中分析时，帕博利珠单抗组的中位PFS为3.0个月（95%CI：2.8-4.1），安慰剂组为2.8个月（95%CI：2.5-4.1）（HR：0.775，95%CI：0.609-0.987，p=0.0186）。

虽然OS和PFS与安慰剂相比有所改善，但未能达到预先设定的OS（最终分析）p=0.0174和PFS（首次期中分析）p=0.002的阈值。

帕博利珠单抗与安慰剂组发生3级或3级以上不良事件分别为147例（52.7%）和62例（46.3%），与治疗相关的分别为52例（18.6%）和10例（7.5%）。未出现丙肝或乙肝的爆发。

最终作者解释道，在本研究中，OS和PFS未能达到设定的统计学阈值。但本研究结果与KEYNOTE-224一致，支持了帕博利珠单抗在该人群中应用的良好风险获益比。

绝经后女性性激素水平影响肝癌发生风险

近日，来自美国贝塞斯达国家癌症研究所的JessicaL.Petrick教授与全美多位研究者联合发表的文章揭示了绝经后女性性激素水平与肝癌发生之间的关系。结果显示，高雌激素水平并无降低肝癌风险的作用，相反雌二醇水平的升高可能与肝内胆管癌（ICC）风险增加有关。结果发表在《Hepatology》。

在几乎在全球所有国家中，男性肝癌发病率在比女性要高出100%-200%。这种差异主要是由占肝癌75%的HCC所导致，男性肝内胆管癌（ICC）仅比女性高出30%。激素水平差异可能是导致肝癌性别差异的原因。来自美国的研究者对绝经后女性外周血性激素和性激素结合球蛋白（SHBG）水平与肝癌相关风险进行了临床研究。

研究者采用气相色谱-串联质谱法（GC-MS/MS）及电化学发光免疫法分别对7种性激素及SHBG进行定量分析。基线血清/血浆样本来自191例绝经后女性肝癌（HCC：83例；ICC：56例）以及426例匹配对照样本（性别、队列、年龄、种族和采血日期）。采用多变量调整的条件逻辑回归计算log2激素值增加一个单位（循环浓度大约增加一倍）与肝癌之间的优势比（ORs）和95%CI。

入组患者临床病理特征及性激素水平

结果显示，4-雄烯二酮浓度增加一倍可使肝癌风险降低50%（OR：0.50，95%CI：0.30-0.82），性激素结合球蛋白（SHBG）浓度增加一倍可使肝癌风险增加31%（OR：1.31，95%CI：1.05-1.63）。组织学亚组分析显示，雌二醇加倍，ICC风险增加40%（OR：1.40，95%CI：1.05-1.89），而与HCC风险无显著相关性（OR：1.12，95%CI：0.81-1.54）。

该研究首次提供证据证明，绝经后女性体内4-雄烯二酮水平升高，患肝癌的风险降低，而SHBG水平的升高可导致肝癌发生风险升高。但并不支持高雌激素水平可以降低肝癌风险的假设。相反，雌二醇水平的升高可能与ICC风险增加有关。

ctDNA有助于晚期胰腺癌患者筛选治疗靶点

来自美国加州大学圣地亚哥分校莫尔斯癌症中心血液与肿瘤内科的研究者通过对胰腺癌患者循环肿瘤DNA（ctDNA）及组织DNA的二代测序发现，ctDNA有助于临床发现一些可作用的治疗靶点，在晚期患者中尤为明显，高水平ctDNA往往提示预后不佳。研究结果发表在《JournalofHematology&Oncology》。

晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者的治疗效果极差，来自美国加州大学的研究者试图通过利用晚期胰腺癌患者ctDNA的二代测序来深入了解胰腺癌生物学特性。研究者对112例PDAC患者的ctDNA（54-73个基因）和66例患者的组织DNA（315个基因）进行测序分析。对比了组织DNA与ctDNA之间基因改变的差异，同时分析了ctDNA与预后的关系。

胰腺癌患者ctDNA与组织DNA的变化对比

大多数PDAC患者（70%）至少有一个特征性基因组改变，超过40%的患者在ctDNA中有TP53或KRAS改变。ctDNA中最常见的基因改变是TP53（46%，n=51）和KRAS（44%，n=49）。

每位患者的中位特征性ctDNA变化数目为1（范围，0-6），晚期PDAC患者的中位ctDNA变化数目明显高于可行手术切除的患者（2vs0.5，P=0.04）。75%（70/94）的晚期肿瘤有1个及以上的ctDNA改变，73%的晚期患者至少有一种FDA批准药物可控制的基因组改变。

ctDNA与组织DNA变化的一致性，TP53为61%，KRAS为52%。ctDNA与转移部位的组织DNA之间KRAS改变的一致性显著高于ctDNA和原发肿瘤组织DNA之间的一致性（72%vs39%，P=0.01）。ctDNA变化数目百分比（%ctDNA）是预后不良的独立危险因素（HR：4.35，95%CI：1.85-10.24，P=0.001）。

ctDNA变化数目增多是预后的独立危险因素

研究者总结认为，胰腺癌患者ctDNA测序通常可以发现一些具有可能被靶向治疗的特殊变化，并且与肿瘤可切除的早期患者相比，在晚期患者ctDNA的改变数量显著增加，较高的ctDNA水平是患者预后的不良因素。