把不可切除的肿瘤变成可切除 这么办

骨巨细胞瘤是一种组织学上良性、但常常具有侵袭性的骨骼原发肿瘤[1]，好发于20-40岁的青壮年人群[2]，被形象地比喻为“吃骨头的贪吃蛇”。

有报告指出，中国骨巨细胞瘤年发病率约为1.49-2.57/100万例[3]。与欧美相比，中国骨巨细胞瘤更为常见，占所有原发骨肿瘤的比例为17.3%[4]，是前者的4-5倍[5]。

尽管绝大多数骨巨细胞瘤为良性，但若不进行治疗，经常会引起受影响的骨骼完全损坏，导致患者骨折、关节功能障碍，甚至截肢。目前临床上治疗可手术切除的骨巨细胞瘤有：肿瘤刮除术和瘤段切除术，但对于不可切除的患者尚缺乏有效的治疗手段。

今年5月，地舒单抗注射液在中国获批上市，标志着首个用于不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤创新治疗药物来到中国，骨巨细胞瘤患者终于迎来新希望。

12月13日，《医学界》有幸邀请到浙江大学医学院附属第二医院骨科主任、浙江大学骨科研究所所长、浙江省医学会骨科学会主任委员、中国医师协会骨科医师分会常务委员叶招明教授对骨巨细胞瘤的发病、治疗现状以及地舒单抗进行解读介绍。

诊断和治疗面临双重困局，亟待重视！

骨巨细胞瘤是骨肿瘤科比较常见的一种肿瘤，目前中国年发病例约为3000例。浙江大学医学院附属第二医院骨科基本上收治了全省的骨巨细胞瘤患者，大概每年收治100例左右。

叶招明教授告诉《医学界》，骨巨细胞瘤的发病年龄、部位非常具有特征性。“如果以下都符合，我们初步就考虑是骨巨细胞瘤了。”

首先，常见发病年龄基本处于20岁-40岁之间，低于20岁和超过40岁的患者则相对少见，因此年龄是诊断时的重要考虑因素；

其次，骨巨细胞瘤大多数长在膝关节周围，有时发生在肩部，或者是桡骨远端，很少长到干骨端；

最后，从影像学方面看，常出现骨端的膨胀性、偏生性的溶骨性破坏。

骨巨细胞瘤是一种良性、侵蚀性肿瘤，整体转移率只有3%，但局部复发率很高。

以前，临床常采取整体切除的手术方法以降低复发率。由于发病患者通常为青壮年，其主要发病部位多位于身体重要部位，比如膝关节，切除之后需要人工关节重建。而患者一旦安装人工关节，就可能关系到很多并发症，包括感染、松动、折断等。也正因此，目前我们对骨巨细胞瘤患者大部分采取的是病灶内刮除手术，即肿瘤刮除，保留关节。

“刮了以后，它最大的问题就是复发。”叶招明教授指出，像四肢部位肿瘤容易清理干净，其复发率可以降到10%以内，但如果是肩、股骨转子，甚至骨盆、骶骨、脊柱等部位，由于止血困难或位置较深，血管神经、脏器较多，医生在手术时不能将瘤体彻底处理干净，复发率就会较高。有文献显示，肿瘤刮除术术后复发率最高可达40%，且多发于术后2年以内[6]。

3位骨巨细胞瘤患者的迥异结局，是何缘由？

骨巨细胞瘤复发是骨科医生最为担心的事情。

叶招明教授就曾经见过一位瘤体长在脊柱上的骨巨细胞瘤患者。那位患者辗转多家医院，但当时由于缺乏有效药物，医生只能反复地开刀将瘤体取出，前前后后进行了5次刮除手术，却终究没能彻底解决问题。

“如果当时我们有地舒单抗控制病情，说不定他也不会走的那么快。”

在地舒单抗获批上市前，中国骨巨细胞瘤的治疗并没有确切疗效的药品，患者和家属常常要远赴香港、澳门才能购药。随着今年5月地舒单抗的获批，这一情况终于得到了改善。

我们有一例骨盆骶骨巨细胞瘤复发患者长期使用地舒单抗治疗，与患者沟通切除肿瘤，术前告知患者，如果发现肿瘤和直肠粘连了一起，就要切掉直肠再造瘘，”叶招明教授表示。患者担心造瘘影响生活质量，不愿意尝试切除直肠。“我们还是要尊重病人的意见，所以之后还是继续使用地舒单抗控制，肿瘤到现在也没复发或者恶化。”

除了术后应用，地舒单抗术前应用也带来了意想不到的效果。

有次，一位骨巨细胞瘤患者在刮除手术后复发，肿瘤长在了腓骨上。叶招明教授介绍道，“骨巨细胞瘤与其他肿瘤不一样，它是软的，切除的时候难以寻找病灶且容易切破，用了地舒单抗后肿瘤变硬反而更好切除。”

“肿瘤切除干净后是否还用地舒单抗，这是一个值得探讨的问题，我们一般不用。”

5年PFS率达88%，开创骨巨细胞瘤药物治疗新纪元！

那么，地舒单抗究竟是怎样一款药物呢？

地舒单抗是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，对RANKL具有高特异性和亲和性。地舒单抗的作用机制就是通过与RANKL结合，阻止其激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的RANK，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨破坏的目的。

此次获批，正是基于两项开放标签的试验研究结果，针对复发性、无法切除或计划的手术切除很可能会造成严重功能障碍的骨巨细胞瘤患者。

2017年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表的该研究主要分析结果显示，在可以手术切除的患者中，80%的患者接受新辅助地舒单抗治疗后得到改善：44%接受了对功能影响更低的降期手术，37%避免了手术[7]。

在无法手术切除的患者中，地舒单抗带来了有效的长期疾病控制，5年无进展生存（PFS）率为88%[7]。

2018年9月的一项二期临床数据显示，71.6%的患者对地舒单抗治疗有应答，98.2%的患者控制肿瘤进展超过24周[8]。