如何攻破乳腺癌内分泌治疗耐药 解答

内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段，但是大部分患者可能对内分泌治疗产生原发性和继发性耐药。因此，开发有效的治疗方案以延长或恢复其对内分泌治疗的敏感性对晚期ER+乳腺癌患者至关重要。在12月10日至14日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，与会专家探讨了乳腺癌内分泌治疗的未来前景和目前面临挑战。

随着晚期乳腺癌治疗的发展，针对ER+乳腺癌患者，近几十年开展了大量的研究，其治疗药物也越来越多，从1977年他莫昔芬登陆美国市场，到如今的雌激素受体拮抗剂氟维司群的上市，再到首个PI3K抑制剂Alpelisib的获批，使得越来越多的ER+乳腺癌患者从中获益。

联合治疗让CDK4/6抑制剂更有效

乳腺癌的发生与细胞周期的调控密切相关，尤其在ER+乳腺癌中。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）信号通路可促进肿瘤细胞周期的持续运转，加速细胞生长。CDK4/6抑制剂有效地阻止肿瘤细胞从G1期进展到S期。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以有效改善复发转移性乳腺癌(MBC)患者的总生存期（OS）。

PALOMA-2研究非常重要，它是第一个证实CDK4/6抑制剂能够延长患者生存期的Ⅲ期临床研究，也是第一个将HR+晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）延长超过2年的Ⅲ期临床研究。

而另一项Ⅲ期临床研究MONALEESA-2表明，无论PIK3CA或TP53突变状态、Rb、Ki67或p16蛋白质总表达、CDKN2A、CCND1、ESR1的mRNA水平如何，CDK4/6抑制剂ribociclib均可获益。

Ⅲ期研究MONARCH2则探索了氟维司群联合Abemaciclib用于内分泌治疗耐药后的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者的疗效。结果显示，Abemaciclib+氟维司群组患者相比安慰剂组可显着延长PFS。

而另一个Ⅲ期研究PALOMA3评估了CDK4/6抑制剂哌柏西利+联合氟维司群方案用于内分泌耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示。在ITT人群中，哌柏西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群组，可显著延长患者PFS（9.5vs4.6个月，P<0.001）。

CDK4/6抑制剂是ER+MBC一线、二线的标准用药，自批准以来在全球的普及率非常高。但是，尽管CDK4/6抑制剂对ER+MBC有一定的效果，但有些患者还是发生了疾病进展。

因此，人们进行了新的探索，在CDK4/6抑制剂的基础上，联合了免疫治疗。目前已经开展了Ⅱ期PACE研究，在既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的患者中，采用CDK4/6抑制剂联合免疫治疗，显示了CDK4/6抑制剂与免疫治疗的协同作用。相信未来CDK4/6抑制剂联合免疫治疗的前景会非常广阔。

如何攻破内分泌治疗耐药？

根据临床耐药模式的不同，可将内分泌治疗耐药分为原发性耐药和继发性耐药，如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点。目前，已经有多个靶向治疗药物的临床研究在克服内分泌耐药上取得了成功。

PI3K抑制剂

PI3K抑制剂是继CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂上市后的第三个作用于HR+晚期乳腺癌的靶向治疗药物。SOLAR-1研究探索了Alpelisib联合氟维司群显著改善芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌的PFS。研究结果显示，Alpelisib+氟维司群在原发性及继发性内分泌治疗耐药患者中均能改善mPFS。该研究告诉我们，对内分泌治疗敏感的患者中PI3K通路的分析是有必要的。

BYLieve研究入组对象为携带PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时或治疗后发生疾病进展的患者给与Alpelisib联合氟维司群或来曲唑治疗。结果显示Alpelisib+氟维司群和Alpelisib+来曲唑队列的平均PFS为5.6个月，显著获益。

这两项研究都显示了PI3K抑制剂Alpelisib在CDK4/6抑制剂后线治疗上的巨大潜力。

AKT抑制剂

FAKTION是一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验。入组患者接受氟维司群+Capivasertib或安慰剂治疗直至病情进展或出现不可耐受的毒性反应。其主要目的是确定AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群是否能延长经AI治疗进展绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS及OS。

研究结果显示，Capivasertib组和安慰剂组的中位PFS分别是10.3个月和4.8个月，达到了主要研究终点；OS分别是26.0个月和20.0个月，有显著延长的趋势。

雌激素受体调节剂

编码ER的基因ESR1突变影响着ER+乳腺癌的治疗，其可能是ER+乳腺癌继发性内分泌治疗的耐药机制之一。二代的非甾体选择性雌激素受体调节剂（SelectiveEstrogenReceptorModulator，SERM）治疗更高效，该药物显示出针对ER突变的活性。

在口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）elacestrant(RAD1901)治疗ER+的乳腺癌患者的相关研究中，22名入组患者在基线时符合RECIST可测量疾病标准，并且在该组中有6个患者证实部分缓解。

乳腺癌的内分泌治疗的挑战

大多数乳腺癌患者为激素依赖性肿瘤，因而内分泌治疗已成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。但乳腺癌内分泌治疗的患者依从性并不乐观。

研究显示，在乳腺癌的内分泌治疗中，早期停药和用药不规范与乳腺癌患者的死亡率增加密切相关。根据用药依从性评分与内分泌治疗后患者的无病生存期（DFS）进行比较，结果显示依从性评分≥90%的患者，5年DFS率更高，为98.9%。

为什么会出现患者内分泌治疗依从性下降的现象呢？是经济原因还是副作用困扰？

一项针对处方总金额与用药依从性相关的调查研究显示，处方总金额越高，患者的用药依从性越低。当患者更换更加便宜的药物后，依从性会有所增加。此外，患者家庭总资产越高，用药依从性越好。

处方总金额与患者依从性

该如何增加患者的依从性呢？随机临床试验SWOG探讨了利用短信提示对乳腺癌患者使用AI的影响。研究人员对使用AI的乳腺癌的患者进行手机短信提示，每周2次，持续36个月。研究结果显示，相比没有进行短信提醒的乳腺癌患者，收到短信提醒的患者依从性更好。

副作用也会影响患者的用药依从性。早期乳腺癌患者接受AI治疗的依从性受AI带来的相关肌肉骨骼症状的影响，相比其他副作用，因肌肉骨骼导致的疼痛而终止用药的患者较高。

SWOGS1202研究显示，早期乳腺癌患者使用度洛西汀治疗AI诱发的关节痛有一定效果。该研究纳入接受AI治疗的绝经后早期乳腺癌患者，患者平均关节疼痛评分≥4分，在开始AI治疗后出现或加重。患者随机分为度洛西汀组和安慰剂对照组，治疗13周，主要研究终点为12周平均关节痛。结果显示，接受度洛西汀治疗患者平均疼痛评分较安慰剂低0.82分，此外，度洛西汀对关节痛、关节僵硬、疼痛干预等也有一定优势。

除了度洛西汀，Omega-3脂肪酸（O3-FAS）也可以有效地减少风湿性疾病所致关节痛，并降低血清甘油三酯浓度。

安慰剂对照、多中心、随机研究SWOGS0927评价了O3-FAS在控制AI引发的肌肉骨骼疼痛方面的作用。研究结果显示，与基线相比，O3-FA组关节疼痛评分得分在第12周下降了1.74分，24周后下降了2.22分，而安慰剂组分别下降了1.49分和1.81分。也就是说，使用O3-FAS和安慰剂，均可对AI引起的关节痛有显著改善，但两组间差异无统计学意义。

此外，接受O3-FA治疗的患者的甘油三酯水平明显下降，而安慰剂组保持不变（P=0.01）。高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，或C反应蛋白水平两组间无明显差异。

总结

乳腺癌已经进入精准治疗时代，目前，针对已经找到突变靶点的患者可以选择CDK4/6抑制剂、PI3KCA抑制剂、AKT抑制剂以及第二代SERD等进行治疗。

AI是常见的晚期乳腺癌患者内分泌治疗的常用药物，其依从性差是临床常见的现象，会影响患者的治疗效果，针对其价格和副作用，医生应有针对性的进行干预，保证患者的良好用药依从性。