奥希替尼治疗吉非替尼耐药重症肺癌

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，每年新发肺癌约78.7万人，因肺癌死亡约63.1万人，对人民生活造成了巨大危害。其中，非小细胞肺癌（NSCLC)占所有肺癌的80%-85%[1]。但随着吉非替尼等的靶向药物的上市，开启了非小细胞肺癌靶向治疗的新时代，随着临床大规模的应用，靶向治疗目前已经成为非小细胞肺癌最重要的全身治疗手段。目前靶向治疗领域虽然取得了很好的疗效，但仍存在着一些问题和挑战，第一代EGFR-TKI耐药的问题越来越多的放在了我们面前。同时需要注意的是，许多肺癌患者经第一代EGFR-TKI治疗耐药后未引起重视，未采取积极治疗措施，病情进展迅速危及患者生命。现与大家分享经第一代EGFR-TKI治疗耐药后病情迅速恶化，经奥希替尼治疗取得良好疗效的患者一例。

案例资料

患者女性，47岁，公务员，既往身体健康；因“肺癌术后2年，咳嗽、气促1月”，入院2年前因发现肺部肿块，于省外某医院就诊，经手术切除病理诊断为肺腺癌cT2aN2M0IIIA期EGFR（+）19DEL，予以吉非替尼治疗13个月后出现耐药病灶明显进展。入院1月前出现咳嗽，干咳为主，伴活动后气促。无发热及咯血。在院外予以对症治疗后无效，遂入我院就诊。入院时辅助检查：血常规、生化、电解质、心电图、腹部B超、头颅MRI等均未见异常，血肿瘤标志物CEA升高，其余正常。

入院诊断：肺腺癌术后复发转移cT2N3M1aIV期EGFR(+)19DEL(EGFR-TKI耐药)

治疗经过：本例患者诊断明确，术后规范服用吉非替尼治疗，经吉非替尼治疗有效，病情稳定13个月，目前病情进展考虑第一代TKI耐药，根据指南推荐建议患者行二次活检明确耐药基因，该患者拒绝二次活检，故予以卡铂联合培美曲塞化疗治疗。经化疗两周期后，患者症状无缓解，并出现进行性加重呼吸困难表现，血气分析提示：SPO255mmHg，复查CT肺部病灶进展明显。

结合患者血气分析指标及复查胸部CT结果，考虑联合化疗治疗失败，病情进展迅速，出现I型呼吸衰竭，考虑晚期重症肺癌患者。患者呼吸困难明显，但经鼻导管吸氧生命体征稳定，充分评估患者病情与患者家属沟通后，再次建议患者行二次活检患者及家属表示同意，患者经肺穿刺检查病理诊断为：EGFR（+）T790M（+）；故换为奥希替尼治疗2周后症状明显缓解，呼吸困难表现消失，1月后CT病灶明显减少。

目前患者遵医嘱继续口服奥希替尼维持治疗，定期复查胸部CT检查，病情稳定。

讨论

肺癌靶向治疗药物的广泛使用为肺癌患者带来了明显获益，虽然第一代EGFR-TKI能明显缓解患者病情，但中位PFS在十个月左右，意味着患者几乎会不可避免的出现对第一代靶向药物耐药。研究表明，第一代EGFR-TKI最常见的耐药机制是20外显子上的T790M突变引起［2］。针对T790M突变引起的第一代EGFR-TKI耐药，第三代靶向药物奥希替尼可以特异性抑制T790M突变。

在AURA3研究中(Ⅲ期)，对第一代EGFR-TKI治疗后耐药并检测到T790M阳性的患者，二线应用奥希替尼的疗效显著优于传统联合化疗方案(ORR71%vs.31%;PFS10.1个月vs.4.4个月)，与本例患者治疗结果相符合，在患者出现耐药后因患者拒绝二次活检而选择联合化疗导致治疗失败危及患者生命，也充分说明了耐药后二次活检的必要性。同时在FLAURA研究中肯定了一线治疗采用奥希替尼治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效，与第一代EGFR-TKI相比无论PFS还是OS均有较大优势［3］。

但尽管第三代靶向治疗药物奥希替尼一线使用获益巨大，但大多数患者因为经济等原因仍使用吉非替尼作为一线治疗药物，在出现耐药之后又未引起重视，疏于随访检查，往往病情进展迅速发展为重症肺癌。而“晚期重症肺癌”的概念由周承志教授首先提出[4]，晚期重症肺癌并非指终末期肺癌，而是指因疾病本身各种相关原因，或者在应用抗肿瘤药物后所导致，PS评分为2~4分，但是存在极大可能性能够从现有的系统性抗肿瘤治疗手段中获益的肺癌患者。