最令人期待的慢性淋巴细胞白血病研究

2019年12月7-10日，“阳光之城”奥兰多将迎来一年一度的血液学盛会——第61届美国血液学会（ASH）年会，届时将呈现血液学领域的临床和研究最新进展和重要成果。

来自AtriumHealth’sLevine癌症研究所的慢性淋巴细胞白血病（CLL）临床试验首席研究员RyanW.Jacobs为大家梳理了本次大会上关于CLL的研究进展，包括BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂新信息、CAR-T细胞疗法初步数据等，都非常令人期待。

BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂

5项值得关注的口头报告评估了BCL-2抑制剂联合BTK抑制剂的疗效。

摘要号35：就试验的患者人数和随访时间而言，CAPTIVATE研究最为瞩目。该研究招募164例年龄＜70岁先前未接受治疗的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者（是其他BCL-2抑制联合BTK抑制相关口头报告患者人数的两倍之多），观察了BTK抑制剂Ibrutinib导入治疗3个月后Ibrutinib联合BCL-2抑制剂Venetoclax一线治疗1年的深度缓解情况。到目前为止，中位随访时间仅为14.7个月，因此还不足以完全分析无进展生存（PFS）数据。

结果显示，有151例（92%）患者完成了Ibrutinib导入治疗且完成了1年的Ibrutinib联合Venetoclax治疗。基线之后，75%（122/163例）患者的外周血样本和72%（111/155例）患者的骨髓样本达到不可检测微小残留病变（uMRD，图1）。总缓解率（ORR）接近100%。骨髓微小残留病变（MRD）阴性的报告率最高为71%。骨髓与外周血的MRD阴性一致性很高，达93%，这意味着大多数血液MRD阴性的患者其骨髓也为MRD阴性。

Ibrutinib联合Venetoclax治疗的安全性与两种药物已知不良反应一致，因不良事件导致停药的情况很少见，停药率仅为7％。

摘要号34：美国MD安德森癌症中心的一项研究评估Ibrutinib联合Venetoclax一线治疗高危CLL患者的疗效。该研究纳入80例患者，联合治疗1年的骨髓MRD阴性率为65%，治疗2年增至79%（图2）。这表明，至少在高危人群中，联合治疗1年以上可能有获益。患者的PFS和总生存（OS）情况如图3所示，没有患者发生CLL进展。

结果表明，对于先前未治疗的高危CLL患者，Ibrutinib联合Venetoclax一种有效、无需化疗的口服方案。

摘要号359：MD安德森癌症中心的另一项研究评估Ibrutinib联合Venetoclax治疗复发/难治性CLL患者的疗效。该研究纳入80例患者。若患者达到骨髓MRD阴性，则可在治疗2年时停止治疗。

结果显示，治疗2年时，24例患者可评估，骨髓MRD阴性率为67%（16/24例，图4）。PFS和OS如图5所示，在完成24个疗程的联合治疗后，2例患者出现CLL进展。此外，治疗的安全性和患者的耐受性均良好。

结果表明，对于复发/难治性CLL患者，Ibrutinib联合Venetoclax是一种有效、耐受良好且无需化疗的口服方案。

摘要号358：一项2期、研究者启动、反应适应性临床试验纳入一线或复发/难治性治疗背景下接受Ibrutinib治疗至少1年的高危CLL患者，在治疗后期添加Venetoclax治疗1年。

结果显示，26例患者可被评估。添加Venetoclax后1年，骨髓MRD阴性率为67%（图6），完全缓解（CR）率达47%。

可见，对于高危CLL的患者，Venetoclax添加到Ibrutinib治疗中的耐受性良好，并且联合治疗12个月内获得骨髓uMRD和CR的可能性很高，这提示高危CLL患者接受限时治疗可能是可行的。

如果该试验最终成功，那么目前许多无限期接受Ibrutinib治疗的患者，如果在添加了venetoclax后能产生深度缓解，则或可退出治疗。

摘要号32：一项小型2期研究评估BTK抑制剂Acalabrutinib联合Venetoclax、Obinutuzumab用于先前未经治疗的CLL患者的疗效。初步数据显示，该三联方案一线治疗CLL可获得较高的骨髓uMRD率和CR率。该治疗方案可能非常有效，但需要进行更大型的研究来证实这些结果。

新疗法

摘要号503：TranscendCLL004是一项针对LisocabtageneMaraleucel（liso-cel，一种靶向CD19的CART细胞疗法）治疗复发/难治性CLL/SLL患者的1/2期研究。

结果显示，23例患者可被评估安全性，22例可被评估疗效。83%（19/23例）的患者有高危疾病。中位既往治疗线数为5；所有患者均接受过Ibrutinib治疗，56.5%的患者在Ibrutinib治疗出现疾病进展后还接受了Venetoclax治疗。

中位随访9个月，最佳ORR为82%，最佳CR/CRi率为45.5%（表1）。一些患者的缓解可持续6个月以上。此外，Liso-cel的安全性可控。

摘要号478：BTK抑制剂Ibrutinib和Acalabrutinib极大地改善了复发性CLL患者的临床预后。然而，由于C481S突变引起耐药和不良反应问题，对BTK抑制剂耐药的患者预后很差。为此，一项新研究评估了下一代、高选择性、可逆性BTK抑制剂LOXO-305对于初治CLL患者和C481S突变患者的体外疗效。

结果显示，在未接受治疗和C481S突变的CLL患者的细胞中，LOXO-305均可有效抑制细胞生存和BCR信号传导。即使在9%的较低C481S变异等位基因频率（variantallelefrequencies）患者细胞中，LOXO-305抑制BTK磷酸化的能力也是Ibrutinib的30倍（IC50LOXO-3050.2μM，Ibrutinib0.6μM）。

因此，研究提示LOXO-305对未接受治疗和Ibrutinib耐药的CLL患者均有效。目前，1期临床试验正在进行。