局部晚期肺癌 免疫治疗望它临床治愈

免疫治疗已经成为肺癌临床继手术、化疗、放疗、靶向治疗后的另一重要治疗手段。近几年，肺癌免疫领域犹如兵家“必争之地”，抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗占据了主要研发市场，Durvalumab（“I”药）作为PD-L1抑制剂后来居上，在非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）领域的成就都称得上“可圈可点”。

无论是在Ⅲ期肺癌治疗领域掀起“太平洋海啸”的PACIFIC研究，还是最新公布的一线治疗Ⅳ期NSCLC患者的POSEIDON研究，亦或是在广泛期SCLC治疗中创造史上最长生存治疗方案的CASPIAN研究，Durvalumab都为肺癌治疗带来了全新的选择。

Ⅲ期肺癌治疗现状

不断升级的治疗之路

对于肺癌晚期的认识，我们依然存在误区。临床上，根据肿瘤的大小位置、周围淋巴结的转移情况和远处器官的转移情况，可以分成癌细胞依然局限在肺区的Ⅲ期肺癌和已经有其他远处器官转移的IV期肺癌，而IV期才是真正的肺癌晚期。

在Ⅲ期肺癌的阶段，癌细胞出现扩散但仍局限在胸腔内，会扩散转移至胸腔其他部位的淋巴结或胸腔内的其他主要器官，如心脏或动脉。因此Ⅲ期肺癌也被称为局部晚期肺癌，但是也很难通过手术清除所有癌细胞。而远处转移的IV期患者，则完全没有手术切除的机会。过去很长时间内，Ⅲ期肺癌的标准治疗是同步放化疗，但效果不如人意。如何在标准治疗之外，尽可能地延长患者的生存时间，成为了科学家困扰很久的疑问。

治疗方案不断革新，预后却仍不容乐观

回顾Ⅲ期肺癌过去20年的治疗历史，我们发现，科学家一直在为延长Ⅲ期肺癌患者的生存而努力。20世纪90年代以前，放疗一直稳居Ⅲ期肺癌的标准疗法；1995年，NSCLC协作组对1965至1991年间52项随机临床研究进行荟萃分析发现，放疗联合化疗的生存期优于单纯放疗[1]；2000年以后，同步放化疗或是序贯放化疗的选择问题成为了争论不休的话题，2011年美国肿瘤放射治疗协作组发表了RTOG9410试验结果，无法手术的Ⅲ期NSCLC患者随机分为同步放化疗组和序贯化放疗组，结果显示同步放化疗组的5年总生存（OS）率显著高于序贯化放疗组（16%vs10%）[2]，同步放化疗逐渐成为了临床的标准治疗手段。

既往的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，对于Ⅲ期NSCLC的推荐方案仅限于单纯放疗、单纯化疗或序贯放化疗，国际指南则以同步放化疗为主。而同步放化疗后也未有较好的序贯方案，患者的生存率依然不尽满意，IIIA期的患者5年生存率为36%，IIIB期为26%，IIIC期仅有13%[3]。

因此，如何延长Ⅲ期肺癌患者的肿瘤控制时间，提升患者的生存时间成为了医学界关注的焦点与难点。

免疫治疗初现曙光，PACIFIC研究掀起一场海啸

2017年PACIFIC研究首次在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布，随后研究2次发表于《新英格兰医学杂志》，Ⅲ期肺癌的免疫治疗方案初现曙光。

PACIFIC研究是一项国际的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的Ⅲ期肺癌患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组。试验组接受Durvalumab治疗，10mg/kg，2周一次，最长治疗1年。对照组接受安慰剂治疗。

2017年，PACIFIC研究首次公布的结果显示，Ⅲ期不可切除NSCLC在同步放化疗后，给予Durvalumab巩固治疗的疗效明显优于安慰剂对照组，其结果的冲击力不亚于太平洋海啸。相比于安慰剂，Durvalumab延长了3倍的无进展生存期（PFS）：16.8个月vs5.6个月，降低了48%的疾病进展或死亡的风险。同时结果发现，不论患者性别、年龄、腺癌/鳞癌种类、有/无吸烟史，并且不受PD-L1表达量的限制，Durvalumab组均展示出一致的PFS获益[4]。

至此，PACIFIC研究在Ⅲ期肺癌治疗领域掀起的“太平洋海啸”，开启了免疫治疗的新篇章。

把握治疗窗口期

Ⅲ期肺癌放疗联合免疫获益明确

1+1>2，联合免疫带来更多可能

靶向治疗和免疫治疗的发展使得肿瘤治疗迈入“精准时代”。然而，精准医学时代要求我们让正确的患者在正确的时间接受有效的治疗。因此，精准锁定患者人群和治疗窗口是实现“精准医疗”的关键一步。

我们可以明确的是，Ⅲ期肺癌占全部肺癌的15%-20%，却是疾病状态变化的关键窗口时期。这个“关键”在于Ⅲ期肺癌与IV期肺癌不同，Ⅲ期肺癌局限在单侧肺区，还没有发生远端转移，属于局部晚期，这个阶段的肺癌不属于真正意义上的“晚期”，患者仍然有治愈的机会。

庆幸的是，PACIFIC研究给了我们一个重新认识Ⅲ期肺癌的契机，这个20多年来都没有实质性进展的领域迎来了免疫的东风。无论是从PACIFIC研究的临床数据出发，亦或是追溯到临床前研究关于免疫协同效应的探索来看，1+1>2的效应并不难实现。

从机制上看，现有的大量证据表明，放射治疗能够增益机体的免疫功能。EncouseB.Golden等人研究认为，放疗可以通过高度调控诱导肿瘤细胞以凋亡、自噬和有丝分裂障碍等方式死亡，诱发肿瘤细胞释放肿瘤特异性抗原，结合特定的免疫疗法策略可以增强免疫细胞的杀伤能力，从而使肿瘤得以控制[5]。GiovanniGermano等人的研究则表示，射线能靶向破坏细胞的DNA，肿瘤细胞产生新的抗原亦会诱发机体的免疫应答[6]。

反过来，免疫治疗也能解决放疗效果的一些瓶颈，比如免疫治疗会使肿瘤血管正常化，从而破除肿瘤常见的乏氧状态，使癌细胞对射线更敏感，容易被放疗杀伤[7]。

目前PACIFIC方案（放化疗+Durvalumab）是唯一的放疗联合免疫治疗的成功探索。未来，免疫治疗联合放疗，必然会成为抗击癌症的重要治疗手段。

PACIFIC海啸余波未平

缔造Ⅲ期肺癌生存新高度

从2017年PACIFIC研究首次公布数据带来的“冲击”以来，连续三年，PACIFIC海啸余波仍未平息。10月14日，国际肺癌核心期刊《Journalofthoraciconcology》杂志上重磅刊登了PACIFIC研究的3年生存率数据[8]。在安慰剂组中位OS已达到的情况下，Durvalumab组患者依然长期生存，中位OS尚不成熟。

本次研究OS更新显示，Durvalumab组的生存获益与既往研究报道相似。截至2019年1月31日，已有48.2%的患者死亡（Durvalumab组=44.1%vs安慰剂组=56.5%）。相比安慰剂组，Durvalumab组的死亡风险降低了31%（HR=0.69，95%CI0.55-0.86）。安慰剂组的中位OS为29.1个月，而Durvalumab组尚未达到研究终点。

Durvalumab组和安慰剂组OS结果比较

PACIFIC研究中，同步放化疗后的Durvalumab巩固治疗带来的获益令人惊喜：

OS显著延长：Durvalumab将患者的3年生存率提高了13.5%（57%vs43.5%），这是既往从未有的结果，甚至有望将Ⅲ期肺癌变成像高血压、糖尿病一样的可控慢病。

降低发生远处转移和脑转移的概率：Durvalumab组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍（28.3个月vs16.2个月），脑转移发生率下降近一半（6.3%vs11.8%）。

非手术性治愈希望：PACIFIC研究显示，Ⅲ期NSCLC患者Durvalumab巩固过程中，有1.4%的患者达到了完全缓解（CR），27.1%的患者达到部分缓解（PR），为Ⅲ期患者带来了非手术性治愈的可能。

PACIFIC安全性汇总数据显示，3～4级不良事件发生率两组分别为29.9%和26.1%，表明这种新模式的毒性与单纯同步放化疗相近，没有统计学差异。无论是我们最为担心的肺损伤，还是其他免疫相关不良反应，两组间差异不大。

基于PACIFIC研究的亮眼数据，2018年2月美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Durvalumab用于不可手术Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的维持治疗。目前，同步放化疗后接受Durvalumab免疫治疗目前已是美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的Ⅲ期不可手术肺癌患者标准方案。