显著降低肝癌死亡风险 肝癌免疫疗法

背景

与欧美国家不同，我国肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期以及治疗策略上都具有高度异质性。由于早筛早诊不足，约85%的中国患者就诊时已丧失了手术的时机。在现有的诊断、治疗水平下，肝癌患者的5年生存率仅为12.5%。肝癌治疗目前正面临着极大的未被满足的需求，获得长期生存是患者最迫切的期望。

自索拉非尼在2007年获批成为治疗晚期肝癌一线的标准疗法以来，十余年来对肝癌的治疗停滞不前。肝脏一般被称为“免疫豁免器官”，免疫疗法研究大多以失败告终。因此，寻求一种新的治疗肝癌的方法是当务之急。

近日，罗氏宣布一项旨在评估PD-L1免疫抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC患者的研究——IMbrave150III期临床试验取得双终点阳性结果，这一联合免疫方案取得令业界鼓舞的结果，成为10年来首个临床研究证实优于现有标准疗法索拉非尼的全新疗法。

方法

IMbrave150是一项在501名既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC患者中开展的全球性III期、多中心、开放性研究。患者按照2：1的比例随机接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗。在每21天周期的第1天经静脉输注给予阿替利珠单抗1200mg；在每21天周期的第1天经静脉输注给予贝伐珠单抗15mg/kg。在每21天周期的第1-21天口服给予索拉非尼，400mg，每天2次。患者接受联合治疗或对照组治疗，直至出现不可接受的毒性或研究者确定无临床获益。

该研究的共同主要终点为独立审查机构（IRF）根据RECISTv1.1评估的OS和PFS。次要疗效终点包括根据RECISTv1.1[研究者评估的（INV）和IRF]和HCCmRECIST（IRF）评估的客观缓解率（ORR）、至疾病进展的时间（TTP）和缓解持续时间（DOR）以及患者报告结局（PRO）、安全性和药代动力学。

结果

根据目前公布的结果显示，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法在OS和PFS上都达到了具有统计学意义和临床意义的改善。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS尚未达到，索拉非尼组中位OS为13.2个月（10.4，NE）。

与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法使得患者死亡风险降低42%[风险比（HR）=0.58；95%CI：0.42～0.79；P=0.0006），同时使得疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI：0.47～0.76；P<0.0001）。

此外，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法还能延缓患者报告生活质量发生恶化的时间（预先定义的描述性次要终点，至恶化发生的中位时间：11.2个月vs3.6个月；HR=0.63；95％CI：0.46~0.85）。

阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法肿瘤的ORR达到27%，其中完全缓解（CR）达6%。

在安全性结果方面，在接受阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法的患者中，57％发生了3-4级不良事件，其中36%与治疗相关；接受索拉非尼治疗的患者中，有55％发生了3-4级不良事件，其中46%与治疗相关。同时，联合疗法普遍耐受性良好且毒性可管理，除阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的单药已知安全性事件外，没有发现新的安全性问题。

结论

既往，不可切除的和晚期肝癌能选择的一线疗法有限，索拉非尼作为标准疗法用于进展期肝癌的治疗已经有十多年的时间，但整体疗效有限，并存在耐药的问题。索拉非尼使用十年后，仑伐替尼以非劣效于索拉非尼的疗效也被纳入肝癌的一线治疗。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法成为十多年来首个一线能够提升晚期肝癌生存数据OS的方案，堪称历史里程碑事件。

阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法相比标准疗法索拉非尼，OS和PFS都有显著延长。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法试验中的缓解持续时间还没达到，甚至有不少患者达到CR，即肿瘤完全消失，这样的结果可以称得上“惊艳”。这也凸显了免疫治疗的优势——一旦有效，往往长期有效。

阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法打破了晚期肝癌一线治疗的僵局，为包括中国在内的全球晚期肝癌患者在免疫联合治疗中的获益提供有力证据。未来阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法还有更多潜力和可能，早期肝癌用于辅助治疗、新辅助治疗，中期联合肝动脉化疗栓塞（TACE）等等，有待进一步的探索，可能给更多患者带来福音。